克隆造血
克隆造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是指单个造血干细胞（HSC）或祖细胞获得了体细胞突变，从而在骨髓和外周血中产生一个具有竞争优势的克隆亚群的现象。当突变基因的变异等位基因频率（VAF）达到 2% 及以上，且不符合明确的血液肿瘤诊断标准时，临床上常称之为 不确定潜能的克隆造血（CHIP）。克隆造血是衰老的标志之一，不仅是 MDS 和 AML 等髓系恶性肿瘤的前驱状态，还通过诱发全身慢性炎症显著增加心血管疾病风险，是体现“拮抗性多效性”理论的重要生物学模型。
分子起源：为什么会发生克隆扩张？
克隆造血的发生并非偶然，而是基因突变与衰老微环境相互选择的结果：
- 驱动突变的性质： 绝大多数 CH 相关突变发生于表观遗传调节基因，如 DNMT3A（引起 **DNA 甲基化** 异常）和 TET2。这些突变并不直接导致细胞恶性增殖，但能提升造血干细胞对凋亡的耐受及对 细胞因子 刺激的响应。
- 炎症环境的筛选： 随着年龄增长，机体处于慢性炎症状态（Inflamm-aging）。突变克隆往往能更好地适应这种充满促炎信号的骨髓微环境，从而在与正常 HSC 的竞争中胜出。
- 治疗压力： 既往接受过化疗或放疗的患者，其骨髓受损严重。此时具有 PPM1D 或 TP53 突变的克隆会因为对损伤更耐受而迅速扩张，形成所谓的“治疗相关克隆造血”。
造血系统演进层级对比表
| 分类名称 | 体细胞突变 (VAF) | 临床表现与定义 |
|---|---|---|
| CH (克隆造血) | 可检测到 (常低于 2%) | 广义描述，包含极低频率的克隆。 |
| CHIP (不确定潜能) | 大于等于 2% | 无血细胞减少，无血液病病史。 |
| CCUS (克隆性意义不明) | 大于等于 2% | 有血细胞减少，但未达到肿瘤诊断。 |
| MDS / AML | 显著升高 (多克隆) | 明确的恶性表型、病态造血或原始细胞增多。 |
超越癌症：心血管与炎症风险
克隆造血不仅是血液学问题，它产生的突变髓系细胞会重塑全身的免疫景观：
- 巨噬细胞的“炎症漂移”： 携带 TET2 或 DNMT3A 突变的单核细胞分化为巨噬细胞后，会分泌超水平的促炎因子（如 IL-1 beta 和 IL-6）。
- 动脉粥样硬化加剧： 这些高反应性的巨噬细胞会加速血管壁斑块的形成和不稳定化。研究表明，CHIP 携带者发生心肌梗死的风险是普通人的 1.9 倍。
- 免疫逃逸的雏形： 在克隆扩张初期，突变细胞就开始通过改变 **抑制性受体** 的表达来逃避杀伤，这为后来的 肿瘤逃逸 埋下了伏笔。
参考文献与学术点评
[1] Genovese G, et al. (2014). Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. NEJM.
[学术点评]：该研究正式提出了 CHIP 的概念，利用大规模测序证实了克隆造血随年龄增加的普遍性。
[2] Jaiswal S, et al. (2017). Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. NEJM.
[学术点评]：揭示了克隆造血与心血管风险之间的非预期关联，将该领域的研究范畴从血液病扩展到了全身慢性疾病。
[3] Steensma D P, et al. (2015). Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood.
[学术点评]：明确了 CHIP 的诊断界值，为临床区分正常的衰老造血与病理性的 MDS 提供了标准。