抑制性受体
抑制性受体（Inhibitory Receptors）是一类表达于免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞、B 细胞等）表面，能够传导负向调节信号以抑制细胞活化、增殖及效应功能的跨膜蛋白。它们是维持免疫稳态、防止自身免疫反应的重要“刹车”机制。在肿瘤微环境中，癌细胞常通过过度激活这些受体（如 PD-1、CTLA-4）来诱导 T 细胞发生 T 细胞耗竭，从而实现 肿瘤逃逸。针对这些受体的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为现代抗肿瘤免疫治疗的基石。
分子机制：ITIM 与磷酸酶的募集
抑制性受体发挥作用的核心在于其胞内段包含的特殊氨基酸序列，这些序列在受体激活后充当“信号转换器”：
- ITIM 基序： 免疫受体酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif）。当受体与其配体结合时，ITIM 中的酪氨酸被磷酸化，随后招募含 SH2 结构域的磷酸酶（如 SHP-1 或 SHP-2）。
- 信号拮抗： 募集的磷酸酶会移除激活通路（如 TCR 信号链或 CD28 通路）中关键蛋白的磷酸基团，从而直接抵消由激酶（如 Lck, ZAP-70）启动的活化级联。
- ITSM 基序： 免疫受体酪氨酸转换基序（Switch Motif）。常见于 PD-1，它既能传递抑制信号，在某些背景下也能调节激活信号，具有复杂的“开关”功能。
核心抑制性受体对比表
| 受体名称 | 主要配体 | 作用阶段与主要特征 |
|---|---|---|
| CTLA-4 | CD80 / CD86 | 启动阶段：在淋巴结内竞争性阻断 CD28 信号。 |
| PD-1 | PD-L1 / PD-L2 | 效应阶段：在外周组织诱导 T 细胞耗竭。 |
| LAG-3 | MHC II 类分子 | 抑制 T 细胞扩增，与 PD-1 具有强协同作用。 |
| TIM-3 | Galectin-9 | 标记终末耗竭 T 细胞，调节髓系细胞活性。 |
| TIGIT | CD155 (PVR) | 抑制 NK 和 T 细胞杀伤，竞争性阻断 CD226。 |
临床应用：从逃逸到重燃
针对抑制性受体的临床开发已彻底改变了肿瘤治疗的范式：
- 免疫检查点阻断（ICB）： 使用单克隆抗体阻断抑制性受体与其配体的结合。这能“松开刹车”，使处于耗竭状态的 **CD8+ 杀伤性 T 细胞** 重新获得效应功能。
- 多靶点联合： 鉴于肿瘤常通过上调多个抑制性受体产生耐药，PD-1 + LAG-3 或 PD-1 + CTLA-4 的双重阻断已在黑色素瘤等癌种中显示出更优的生存获益。
- 副作用管理（irAEs）： 抑制性受体的全身性阻断可能打破免疫耐受，导致免疫相关不良反应（如结肠炎、肺炎）。如何通过 **阿巴西普** 等药物精准调节这些副作用是当前的研究热点。
参考文献与学术点评
[1] Odorsio T, et al. (2018). Inhibitory receptors on lymphocytes: therapeutic targets in cancer. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统回顾了主要抑制性受体的发现史及其在重塑肿瘤免疫应答中的分子逻辑。
[2] Nishimura H, et al. (1999). Development of lupus-like autoimmune diseases in PD-1 deficient mice. Immunity.
[学术点评]：证明了抑制性受体在维持免疫耐受中的不可或缺性，为理解其生理功能提供了核心证据。
[3] Wherry E J. (2011). T cell exhaustion. Nature Immunology.
[学术点评]：解析了抑制性受体簇的共表达如何决定 T 细胞的耗竭程度，定义了耗竭 T 细胞的分子特征。