依尼帕利
依尼帕利（Iniparib）是一种曾被错误归类为PARP抑制剂的小分子药物，由Sanofi-Aventis研发。它曾被寄予厚望用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）及鳞状非小细胞肺癌。然而，随着临床试验的深入，依尼帕利在关键的III期临床研究中均告失败。后期分子机制研究证实，其并不具备显著的PARP1抑制活性，而是通过共价修饰多种蛋白质（如半胱氨酸残基）产生非特异性细胞毒性。依尼帕利的研发历程已成为现代精准医学中“靶点验证”重要性的经典反面教材，促使医药界对PARP抑制剂的选择性定义进行了重新审视。
机制解析：从PARP抑制到非特异性修饰
依尼帕利在研发早期被认为能够抑制PARP1，通过阻断DNA单链损伤修复引发“合成致死”。然而，后续的药理学研究揭示了其真实的作用逻辑：
- 缺乏PARP亲和力：生化研究表明，依尼帕利在生理浓度下对PARP1、PARP2的抑制作用极弱，远低于奥拉帕利等真正的PARP抑制剂。
- 共价修饰蛋白质：依尼帕利（4-碘-3-硝基苯甲酰胺）是一种活性化学分子，它能通过共价结合的方式修饰细胞内蛋白质表面的半胱氨酸残基，导致蛋白质功能失活。
- 氧化应激诱导：该药物在胞内可能诱发活性氧（ROS）的产生，从而导致DNA损伤，这种作用是广泛的而非靶点驱动的。
临床研究轨迹：从突破性预期到III期溃败
| 研究阶段 | 目标患者人群 | 临床结果表型 |
|---|---|---|
| II期临床 | 转移性三阴性乳腺癌 | 表现出令人惊喜的 PFS 与 OS 获益，引起学术界轰动。 |
| III期临床 | 转移性三阴性乳腺癌 | 未达到 PFS 和 OS 主要终点。 |
| 肺癌研究 | 晚期鳞状NSCLC | III期研究由于未显示生存优势而终止。 |
研发反思：靶点验证的临床教训
依尼帕利的失败为2026年的制药工业留下了深远的遗产：
- 靶点确认的严谨性：早期将其错误定义为PARP抑制剂误导了后续的患者筛选（如未聚焦 BRCA突变）。
- II期与III期的鸿沟：小样本II期试验的“假阳性”信号在缺乏严谨靶点支持时，难以在III期大样本中重现。
- 精准医疗的进化：依尼帕利的失败直接催生了PARP捕获效应（PARP-trapping）等评价标准的确立，后续药物如尼拉帕利等因此受益。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] O'Shaughnessy J, et al. (2011). Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. The New England Journal of Medicine. 364:205-214.[Academic Review]
[权威点评]：该项早期的II期研究结果曾让依尼帕利被视为乳腺癌治疗的“游戏改变者”。
[2] O'Shaughnessy J, et al. (2014). Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 32(34):3840-7.
[核心价值]：正式宣告了依尼帕利在TNBC领域的研发失败，引发了对其真实机制的深层反思。