齐帕替尼
齐帕替尼（Zipalertinib），研发代号 CLN-081（原 TAS6417），是一种新型、口服、不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，专为治疗 EGFR 20号外显子插入（Exon 20ins）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）而设计。与早期的 Exon 20ins 抑制剂（如莫博赛替尼）不同，齐帕替尼具有独特的吡咯并嘧啶（Pyrrolopyrimidine）核心结构，这赋予了它极高的选择性：它能强效抑制 Exon 20ins 突变体，同时最大限度地保留（Spare）野生型 EGFR。这一特性显著降低了以往药物常见的严重皮疹和腹泻等“靶向相关毒性”，从而扩大了治疗窗口（Therapeutic Window），使患者能够在耐受剂量下获得持久的疗效。该药物目前已被 FDA 授予“突破性疗法”认定。
分子机制：精准的“空间契合”
EGFR 20ins 突变导致 ATP 结合口袋变窄且刚性增加。齐帕替尼通过独特的化学骨架设计，实现了对这一特殊构象的精准打击。
- 结构适应性：
齐帕替尼的核心结构能够嵌入被插入突变挤压的狭窄口袋，并与 Cys797 形成不可逆共价键。与莫博赛替尼相比，其分子体积更优化，能适应多种不同的插入亚型（如螺旋区插入和环区插入）。 - 野生型豁免 (Wild-type Sparing)：
这是齐帕替尼最大的差异化优势。它对 Exon 20ins 突变体的抑制活性远高于对野生型 EGFR 的抑制活性。
临床意义： 由于皮肤和肠道上皮主要表达野生型 EGFR，保留野生型活性意味着严重皮疹和腹泻的发生率大幅降低，解决了 Exon 20ins 治疗中因毒性大而减量停药的难题。
齐帕替尼与莫博赛替尼的选择性对比
临床数据：平衡的艺术
Phase 1/2a 关键数据
在发表于 Journal of Clinical Oncology 的早期研究中，齐帕替尼在经治患者中展现了极具潜力的疗效和安全性特征，尤其是在 100mg BID 剂量组。
| 指标 | 齐帕替尼 (100mg BID) | 对比莫博赛替尼 (历史数据) |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 41% | 28% (经治人群) |
| 中位无进展生存期 (mPFS) | 12 个月 | 7.3 个月 |
| ≥3 级腹泻发生率 | 极低 (需关注最新数据) | 22% (严重腹泻常见) |
| ≥3 级皮疹发生率 | 极低 | 严重皮疹常见 |
竞争格局：从“有药”到“优药”
齐帕替尼的出现标志着 EGFR 20ins 治疗进入了比拼“治疗指数”（Therapeutic Index）的 2.0 时代。
- 安全性优势：
相比已退市的莫博赛替尼，齐帕替尼不需要为了疗效而强行推高剂量至毒性极限。患者的生活质量显著提高，依从性更好。 - 与双抗的竞争：
相比 埃万妥单抗（需静脉输注，有输液反应），齐帕替尼作为口服药物具有便利性优势，且不需要联合化疗即可达到可观的缓解率。
学术参考文献与权威点评
[1] Piotrowska Z, Tan DSW, Smit EF, et al. (2023). Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(26):4218-4229.
[核心文献]：这是齐帕替尼最重要的临床数据发表。详细记录了 I/IIa 期试验结果，确认了 100mg BID 为推荐剂量，并展示了其优越的安全性特征。
[2] Udagawa H, Hasako S, Ohashi A, et al. (2019). TAS6417, A Novel EGFR Inhibitor Targeting Exon 20 Insertion Mutations. Molecular Cancer Therapeutics. 2019;18(11):2043-2051.
[临床前研究]：阐述了药物（当时代号 TAS6417）的分子设计理念，特别是如何通过结构优化实现对野生型 EGFR 的低亲和力。
[3] FDA. (2022). FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to CLN-081 for Non-Small Cell Lung Cancer. FDA Announcement. Jan 2022.
[监管动态]：FDA 基于其令人鼓舞的早期数据，授予其突破性疗法认定，加速了其研发进程。