托法替尼

托法替尼（Tofacitinib；商品名：尚杰 / Xeljanz；研发代号：CP-690550）是全球首个获批用于治疗自身免疫性疾病的口服 JAK 抑制剂。作为一种强效的小分子激酶抑制剂，托法替尼主要针对 Janus 激酶（JAK）家族中的 JAK1 和 JAK3，通过阻断多种促炎细胞因子的信号传导，实现对免疫系统的精准调控。它彻底改变了 类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）及 溃疡性结肠炎（UC）等慢性炎症性疾病的治疗格局，为不耐受或对生物制剂反应不佳的患者提供了便捷的口服方案。

托法替尼 (Tofacitinib)

First-in-class Oral JAKi · 点击展开

Tofacitinib Structure
Citrate Salt Formula

研发药企: 辉瑞 (Pfizer)

核心靶点	JAK1, JAK3
分子式	$C_{16}H_{20}N_{6}O$
CAS 号	477600-75-2
首次获批	2012年 (FDA)
给药方式	口服 (5mg BID / 11mg QD)
仿制药	国内已有多家通过一致性评价

药理机制：JAK-STAT 通路的分子拦截

托法替尼通过竞争性结合 JAK 酶的 ATP 结合位点，切断了炎症细胞因子的关键转导路径：

• 选择性激酶抑制： 托法替尼对 JAK1 和 JAK3 具有极高的亲和力，对 JAK2 亦有一定的抑制作用。这种组合有效阻断了 IL-2、IL-4、IL-6、IL-15 等多种常见于炎症病灶的细胞因子信号。
• 阻断 STAT 磷酸化： 当细胞因子结合其受体后，托法替尼抑制了受体关联的 JAK 活性，使 STAT 蛋白无法发生磷酸化，从而阻止其二聚化并进入细胞核。
• 抑制炎症转录： 最终导致免疫细胞（如 T 细胞、B 细胞及 NK 细胞）的激活和增殖基因转录受阻，从根源上缓解组织的慢性炎症损伤。

临床矩阵：跨病种的治疗布局

适应症	研究基础	临床地位	核心发现
类风湿关节炎	ORAL 研究系列	一线/二线口服选择。	与 MTX 联用或单药治疗，显著提高 ACR20/50 缓解率。
溃疡性结肠炎	OCTAVE 研究	首个获批用于 UC 的 JAKi。	诱导期 10mg BID 可迅速实现粘膜愈合。
强直性脊柱炎	AS 研究项目	针对生物制剂无效者。	显著降低中轴症状及 MRI 炎症评分。

治疗策略：用药监测与安全性警示

• 心血管与血栓风险（黑框警告）： 根据 ORAL Surveillance 研究结果，托法替尼在 50 岁以上且有心血管风险的患者中可能增加主要心血管不良事件（MACE）及 肺栓塞 风险。用药前需详细评估血栓风险。
• 感染防控： 托法替尼显著增加 带状疱疹（Herpes Zoster）的发生率。建议在启动治疗前考虑接种灭活带状疱疹疫苗，并常规进行 结核筛查。
• 实验室监测： 治疗期间应定期复查 血常规（预防中性粒细胞减少）、血脂 及 肝肾功能。
• 剂量滴定： RA 患者常用 5mg BID，而 UC 患者在诱导期可使用 10mg BID，缓解后需减量维持。

关键相关概念

巴瑞替尼 (Baricitinib)：主要靶向 JAK1/JAK2，是托法替尼在 RA 领域的主要竞争者。

阿帕替尼 (Upadacitinib)：第二代高选择性 JAK1 抑制剂，展现出更强的疗效优势。

带状疱疹风险：托法替尼特有的安全性特征，中国及东亚人群风险较欧美更高。

粘膜愈合：溃疡性结肠炎治疗的高级目标，托法替尼在此时效显著。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Ytterberg SR, et al. (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. NEJM. 386(4):316-326.
[核心点评]：ORAL Surveillance 研究为 JAK 抑制剂的安全性监管设定了全球新基准。

[2] Sandborn WJ, et al. (2017). Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. NEJM. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该研究确立了托法替尼作为 UC 全球首个口服靶向疗法的标准地位。

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