甲氨蝶呤 (MTX)
甲氨蝶呤（MTX, Methotrexate）是一种经典的抗代谢类抗肿瘤药物及免疫抑制剂，属于叶酸拮抗剂家族。通过竞争性抑制 二氢叶酸还原酶 (DHFR)，MTX 阻断了脱氧胸苷酸和嘌呤核苷酸的合成，从而抑制 DNA 复制与细胞增殖。在 临床肿瘤学 中，它是治疗急性淋巴细胞白血病及骨肉瘤的核心药物；在 移植免疫学 领域，小剂量 MTX 是预防异基因造血干细胞移植后 移植物抗宿主病 (GvHD) 的基石方案之一。其药理作用呈现显著的剂量依赖性：高剂量用于杀伤肿瘤，低剂量则用于调节免疫平衡。
药理机制：阻断一碳单位代谢流
MTX 的致病及治疗活性均源于其对叶酸代谢途径的“精准爆破”：
- DHFR 竞争抑制： MTX 对 DHFR 的亲和力比天然二氢叶酸高 1000 倍。这种强力结合阻止了四氢叶酸（一碳单位载体）的再生。
- 核苷酸合成受阻： 缺乏四氢叶酸导致胸苷酸（dTMP）和嘌呤环合成中断。由于 DNA 合成原料缺失，细胞停滞在 S 期并最终发生凋亡。
- 长效多聚谷氨酸化： MTX 在细胞内被多聚谷氨酸化（MTX-PGs），这种衍生物在胞内留存时间更长，对靶酶的抑制也更持久。
- 抗炎机制： 在小剂量下，MTX 通过促进 腺苷 的释放发挥强效免疫调节作用，抑制 T 细胞活化。
临床景观：从癌症杀伤到 GvHD 预防
作为首席科学家，理解 MTX 在不同临床场景下的权重分配至关重要。
| 临床维度 | 剂量范式 | 核心适应症 |
|---|---|---|
| 高剂量化疗 | > 500 mg/m² | 急性淋巴细胞白血病 (ALL)、中枢神经系统淋巴瘤。 |
| GvHD 管理 | 极小剂量 (5-15 mg/m²) | 异基因移植后预防急性 GvHD，通常在第 1, 3, 6, 11 天给药。 |
| 自身免疫病 | 每周给药 (7.5-25 mg) | 类风湿性关节炎 (RA)、银屑病，作为 DMARDs 的首选。 |
转化医学：高剂量 MTX 与“救援”策略
为了在清除肿瘤的同时保护正常骨髓和黏膜细胞，临床采用了独特的“亚叶酸钙（Leucovorin）救援”方案：
- 旁路补充： 亚叶酸钙本身就是四氢叶酸的衍生物。它不需要 DHFR 的催化即可进入辅酶池，从而“绕过”了 MTX 的封锁。
- 时机选择： 在 MTX 给药 24 小时后启动救援。这一窗口期足以让 MTX 杀伤快速分裂的肿瘤细胞，随后保护正常细胞免受致命打击。
- 毒性监测： 需密切监测 血清 MTX 浓度。肾功能受损会显著延长 MTX 半衰期，导致严重的骨髓抑制及黏膜炎。
学术参考文献与权威点评
[1] Cronstein BN, et al. (2010). The mechanism of action of methotrexate. Nature Reviews Rheumatology.
[学术点评]：该研究详述了 MTX 在抗炎与抗代谢之间的界限，明确了腺苷释放作为免疫调节核心路径的价值。
[2] Stoller RG, et al. (1977). Methotrexate pharmacokinetics: adverse effects and prediction of serum levels. NEJM.
[学术点评]：确立了血药浓度监测与肾功能对 MTX 毒性预测的绝对相关性，是现代临床药理学的基石。
[3] Appelbaum FR, et al. (1986). Methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis. Blood.
[学术点评]：建立了 allo-HSCT 中“MTX+环孢素”的双药经典预防方案，至今仍是评估新型 GvHD 预防策略的参照系。