戈佐替尼
戈佐替尼(Quizartinib)，商品名为凡瑞妥(Vanflyta)**，研发代码为**AC220，是由第一三共(Daiichi Sankyo)研发的一种强效、高选择性的第二代口服FLT3抑制剂。作为一种 II型激酶抑制剂，戈佐替尼专门针对 FLT3-ITD 突变，通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断异常的下游信号转导。该药在 2026 年的临床共识中已被确立为 急性髓系白血病（AML）一线诱导治疗及维持治疗的关键药物。其在延长患者 总生存期（OS）及提高 完全缓解率 方面表现卓越，是针对高危 FLT3-ITD 亚型患者的精准治疗标杆。
分子机制：针对 FLT3 不活化构象的深度拦截
戈佐替尼作为第二代 FLT3 抑制剂，其作用机制较第一代药物更为精准：
- II 型抑制特性： 戈佐替尼特异性地结合 FLT3 激酶结构域的 不活化构象（DGF-out），这种结合方式相比 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）对 FLT3-ITD（内部串联重复突变）具有更强的抑制效能。
- 下游信号阻断： 通过抑制 FLT3 激酶活性，戈佐替尼切断了磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）、AKT 以及 MAPK 信号级联，从而诱导肿瘤细胞发生 G1期细胞周期阻滞。
- 极高的选择性： 戈佐替尼对比第一代广谱多靶点激酶抑制剂（如米哚妥珠），其副反应谱更窄，能以更低的浓度实现对 FLT3 活性的完全封锁，减少脱靶毒性。
全球核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观缓解与生存指标 |
|---|---|---|
| QuANTUM-First | 新诊断 FLT3-ITD+ AML。 | 联合化疗显著延长 中位 OS 达 31.9 个月；确立了一线治疗的标准地位。 |
| QuANTUM-R | 复发难治性 (R/R) AML。 | 相比挽救性化疗，显著提高了单药治疗的生存率；为移植桥接创造了机会。 |
| Phase II (Japan) | 单药维持治疗。 | 显示出良好的长期耐受性，显著降低了移植后的复发风险。 |
诊疗策略：精准筛查与心脏安全性管理
戈佐替尼的应用高度依赖于“突变基因分型引导与心脏电生理监测”：
- FLT3-ITD 基因检测： 所有新诊断 AML 患者应常规进行 FLT3 突变状态筛查。戈佐替尼对 ITD 突变极为敏感，但在面对点突变（如 TKD突变）时，其抑制效力减弱，此时通常建议考虑吉瑞替尼等 I 型抑制剂。
- QT 间期专项管理： 戈佐替尼具有明显的 QT 间期延长 风险。用药前、加量期及合并使用强效 CYP3A 抑制剂时，必须常规进行 心电图 (ECG) 监测。若 QTc 超过 500 ms，需立即停药或减量。
- 长期维持与桥接移植： 对于高危患者，戈佐替尼应从诱导期开始介入，并在巩固期及造血干细胞移植后作为维持治疗，以追求 MRD 阴性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Erba HP, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-ITD-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了戈佐替尼联合方案在初治 FLT3-ITD 阳性患者中的 OS 获益优势。
[2] Cortes JE, et al. (2019/Updated 2024). Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[临床点评]：作为首个在复发患者中显示 OS 获益的单药抑制剂，戈佐替尼改变了难治性 AML 的救治预期。