微卫星不稳定性

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微卫星不稳定性[编辑 | 编辑源代码]

文件:MSI PCR Analysis.jpg
MSI 检测原理：PCR 电泳图显示，与正常组织相比，肿瘤组织中的微卫星序列长度发生改变（出现新的波峰），提示微卫星不稳定性高 (MSI-H)。

微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，简称 MSI），是指由于 DNA 错配修复 (MMR) 系统功能缺陷，导致基因组中的微卫星序列（短串联重复序列）在 DNA 复制过程中发生核苷酸插入或缺失，从而引起序列长度改变的现象。

MSI 是肿瘤基因组不稳定的重要表现形式。临床上，高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 是林奇综合征 (Lynch Syndrome) 的筛查指标，更是预测 免疫检查点抑制剂 (PD-1/PD-L1 抗体) 疗效的强效生物标志物。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 微卫星不稳定性
英文名称 Microsatellite Instability (MSI)
核心机制 错配修复缺陷 (dMMR)
分型 MSI-H (高), MSI-L (低), MSS (稳定)
临床地位 首个“泛癌种”免疫治疗伴随诊断标志物
检测金标准 PCR (多重聚合酶链式反应)

发生机制：错配修复缺陷 (dMMR)[编辑 | 编辑源代码]

MSI 与 dMMR 是一枚硬币的两面：dMMR 是因，MSI 是果。

  1. 微卫星 (Microsatellites)：基因组中广泛存在的、由 1-6 个碱基重复组成的短序列（如 CA-CA-CA...）。由于其重复性，DNA 复制酶滑行至此极易发生“打滑”，导致复制错误。
  2. 错配修复 (MMR)：正常细胞内有 MMR 蛋白复合物（核心成员：MLH1, MSH2, MSH6, PMS2），负责像“校对员”一样修复这些错误。
  3. 功能缺失：当 MMR 基因发生突变（如林奇综合征）或启动子甲基化导致蛋白表达缺失（dMMR）时，复制错误无法被修复并累积。
  4. 结果：导致全基因组范围内的突变急剧增加（即高 肿瘤突变负荷），产生大量 新抗原，从而引发强烈的抗肿瘤免疫反应。

临床分型[编辑 | 编辑源代码]

根据 5 个标准位点（Bethesda Panel）的检测结果，将肿瘤分为三类：

  • MSI-H (高度不稳定性)：$\ge 2$ 个位点不稳定。
    • 临床意义：对免疫治疗响应极好；结直肠癌中预后较好，但对 5-FU 化疗不敏感。
  • MSI-L (低度不稳定性)：1 个位点不稳定。
    • 临床意义：通常在临床管理上等同于 MSS。
  • MSS (微卫星稳定)：无位点不稳定。
    • 临床意义：绝大多数肿瘤属于此类（冷肿瘤），对单药免疫治疗响应差。

临床应用[编辑 | 编辑源代码]

1. 泛癌种免疫治疗预测[编辑 | 编辑源代码]

2017年，FDA 批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于治疗不可切除或转移性 MSI-H / dMMR 实体瘤患者。这是 FDA 史上首次批准不依照肿瘤来源（部位），而是依照生物标志物进行治疗的药物。

  • 逻辑：MSI-H 肿瘤通常具有极高的 TMB，产生大量新抗原，因此是天生的“热肿瘤”。

2. 林奇综合征筛查[编辑 | 编辑源代码]

所有确诊的结直肠癌 (CRC) 和子宫内膜癌患者，均推荐进行 MSI/MMR 检测。

  • 若为 MSI-H/dMMR，需进一步通过种系基因检测排除 林奇综合征（一种常染色体显性遗传病，易患肠癌、内膜癌等多种癌症）。

3. 结直肠癌预后与化疗[编辑 | 编辑源代码]

在 II 期结直肠癌中，MSI-H 患者通常预后较好，且不能从单药氟尿嘧啶 (5-FU) 辅助化疗中获益（甚至可能有害）。

检测方法[编辑 | 编辑源代码]

  • 免疫组化 (IHC)：
    • 检测 MMR 蛋白（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）的表达。
    • 结果判读：蛋白缺失 = dMMR。
    • 优点：便宜、普及率高，是主要筛查手段。
  • PCR (聚合酶链式反应)：
    • 检测微卫星位点的长度变化。
    • 结果判读：波峰位移 = MSI-H。
    • 地位：诊断金标准。
  • 二代测序 (NGS)：
    • 通过 Panel 算法计算微卫星位点的不稳定程度。
    • 优点：可同时获得 MSI、TMB 和驱动基因突变信息。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015. (确立 MSI-H 与免疫疗效关系的里程碑论文)
  • [2] Le DT, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017.
  • [3] FDA Approval: FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. 2017.

相关条目[编辑 | 编辑源代码]

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