博苏替尼
博苏替尼（Bosutinib），商品名 Bosulif，是一种口服的第二代 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与同类药物（如尼洛替尼、达沙替尼）不同，博苏替尼是一种双重 Src/Abl 抑制剂，且对 c-KIT 和 PDGFR 的抑制活性极低。这种独特的靶点选择性赋予了它差异化的副作用谱：其引起骨髓抑制（贫血、血小板减少）和血管闭塞事件的风险相对较低，但胃肠道毒性（特别是腹泻）较为显著。临床上，博苏替尼主要用于治疗对一线药物耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 (Ph+ CML) 患者，也被批准用于新诊断 CML 的一线治疗。
分子机制：选择性的胜利
博苏替尼在药物设计上追求了独特的“减法”策略，这使其在二代 TKI 中具有很高的辨识度。
- SRC/ABL 双重抑制：
博苏替尼不仅强效抑制 ABL1 激酶，对 SRC激酶家族（如 Lyn, Hck）也有极强的抑制作用。由于 SRC 激酶通路在 BCR-ABL1 信号传导和白血病细胞的非依赖性生长中起辅助作用，这种双重抑制有助于克服部分耐药性。 - Spare c-KIT/PDGFR (靶点节省)：
与伊马替尼、达沙替尼显著抑制 c-KIT 和 PDGFR 不同，博苏替尼对这两个靶点的活性极微。
临床获益： c-KIT 的保留意味着对正常造血干细胞的影响较小，因此博苏替尼引起的骨髓抑制（如白细胞减少、贫血）发生率显著低于其他 TKI。PDGFR 的保留可能与较少发生体液潴留（水肿）有关。
博苏替尼(窄谱)与达沙替尼(广谱)激酶选择性对比
临床应用：BFORE 研究
一线治疗的优效性
关键性 III 期试验 BFORE 比较了博苏替尼与伊马替尼在一线治疗 CML-CP 患者中的疗效，证实了博苏替尼能更快、更深地降低 BCR-ABL1 水平。
| 疗效指标 (12个月) | 博苏替尼组 (400mg) | 伊马替尼组 (400mg) |
|---|---|---|
| 主要分子学反应 (MMR) | 47.2% | 36.9% |
| MR4.5 (深度分子学缓解) | 8.1% | 3.3% |
| 早期反应 (3个月 BCR-ABL≤10%) | 75% | 57% |
副作用管理：腹泻与肝损
博苏替尼的安全性特征非常鲜明，临床管理主要集中在胃肠道和肝脏。
- 腹泻 (Diarrhea)：
是最常见的不良反应（发生率 >80%，多为轻中度）。通常发生在治疗早期，随时间推移可减轻。
管理： 必须随餐服用（食物可减轻刺激并增加吸收），必要时使用洛哌丁胺等止泻药。 - 肝毒性：
ALT/AST 升高常见（约 20-30%）。需在治疗前三个月每月监测肝功能，之后定期监测。 - 优势特征：
相比其他二代药，博苏替尼引起心血管血栓、胸腔积液和严重骨髓抑制的风险较低，适合有心血管合并症的老年患者。
学术参考文献与权威点评
[1] Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. (2018). Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(3):231-237.
[BFORE 研究]：确立了博苏替尼一线治疗地位的关键研究。数据显示其能更快达到分子学缓解，且对于高危评分的患者获益更为明显。
[2] Kantarjian HM, Cortes JE, Kim DW, et al. (2014). Phase 3 study of bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood. 2014;123(9):1309-1318.
[BELA 研究]：早期的 III 期试验。虽然未达到主要终点（12个月 CCyR），但在 MMR 和安全性方面提供了重要数据，揭示了其独特的毒性谱。
[3] Keller-v Amsberg G, Marx A. (2013). Bosutinib for the management of chronic myeloid leukemia. Biologics. 2013;7:115-129.
[药理综述]：详细解析了博苏替尼作为 Src/Abl 双重抑制剂的分子机制及其对 c-KIT/PDGFR 的“节省效应”，解释了其临床副作用较少的原因。