分子胶
分子胶 (Molecular Glue) 是一类能够诱导或稳定两个蛋白质之间（通常是 E3 泛素连接酶与靶蛋白）非天然相互作用的小分子化合物。与传统的占位驱动型抑制剂不同，分子胶通过修饰蛋白质表面，重塑大分子间的接触界面，促使两者形成三元复合物。在肿瘤药理学中，分子胶主要分为两类：分子胶降解剂 (MGDs)（诱导靶蛋白泛素化降解，如来那度胺）和分子胶抑制剂（通过位阻阻断信号，如 RMC-6236）。2026 年，分子胶技术已被公认为攻克转录因子及 KRAS 等“不可成药”靶点的终极利器。
分子机制：重塑蛋白社交距离
分子胶通过独特的物理化学机制改变蛋白质的互作网络，与 PROTAC 有着本质区别：
- 界面重塑 (Interface Remodeling)： 分子胶结合在 E3 连接酶（如 Cereblon）或辅助蛋白（如亲环素 A）的浅口袋中，改变其表面电荷或形状，创造出一个全新的疏水界面，使其能够识别并捕获原本不结合的“新底物” (Neo-substrate)。
- 无 Linker 优势： 不同于 PROTAC 需要长链 Linker 连接两个配体，分子胶是单体小分子。这赋予了其极佳的膜通透性和药代动力学 (PK) 性质，更容易成药。
- 功能双向性：
2026 临床研发图谱
| 代次 | 技术特征 | 代表药物与靶点 |
|---|---|---|
| 第一代 (偶然发现) | 沙利度胺类似物 (IMiDs)，依赖 CRBN。 | 来那度胺 (IKZF1/3), 泊马度胺 |
| 第二代 (表型筛选) | 通过文库筛选发现的新底物，仍以降解为主。 | Indisulam (RBM39), CC-90009 (GSPT1) |
| 第三代 (理性设计 2026) | 基于 AI 蛋白结构预测，设计非 CRBN 胶水，攻克实体瘤。 | RMC-6236 (KRAS), Bcl-xL PROTAC/胶混合体 |
理性设计的崛起
2026 年分子胶领域最大的突破在于从“守株待兔”转向“主动出击”。利用 AlphaFold 3 及大模型，科学家现在可以：
- E3 连接酶拓展： 不再局限于 Cereblon，成功开发了针对 DCAF15、DCAF16、β-TrCP 等新型连接酶的胶水。
- 新底物预测： 精准预测药物分子能否填充在特定致癌蛋白（如 c-Myc, β-catenin）与连接酶之间的微小空隙。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Schreiber SL. (2021). The Rise of Molecular Glues. Cell. 184(1):3-9.
[概念奠基]：Stuart Schreiber 教授系统定义了分子胶的概念，阐述了其相对于传统抑制剂的化学生物学优势。
[2] Dong G, et al. (2021). Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. Journal of Medicinal Chemistry. 64(15):10606-10620.
[研发综述]：详细回顾了从沙利度胺到新型理性设计分子胶的演变历程，是理解药物化学优化的关键文献。
[3] Wang X, et al. (2023). Tri-complex inhibitors of the oncogenic KRAS(G12D) mutant. Nature. 619:160–166.
[实证突破]：报道了 RMC-6236 利用分子胶机制（招募亲环素 A）抑制 KRAS 的突破性工作，拓展了分子胶的定义（从降解走向抑制）。