免疫肿瘤学
免疫肿瘤学（Immuno-oncology, IO）是肿瘤学领域的一场范式革命，其核心哲学从“直接杀伤肿瘤”转向“激活宿主免疫系统识别并清除肿瘤”。免疫肿瘤学研究免疫系统与癌细胞之间的动态交互，旨在打破肿瘤诱导的免疫耐受。自 2011 年首个检查点抑制剂获批以来，IO 已成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后的“第五大支柱”。现代 IO 研究不仅关注 T 细胞 的激活，更深入探讨 抑制性骨髓细胞、代谢重塑 及 细胞因子网络 对治疗响应的决定性作用。
核心理论：癌症免疫循环 (The Cancer-Immunity Cycle)
IO 的治疗逻辑建立在由 Chen 和 Mellman 提出的七步循环之上，任何一步的受阻均会导致免疫失败：
- 抗原释放与提呈： 肿瘤坏死释放新抗原，被 DC 细胞 捕获并处理。 <li style="margin-激动阶段： DC 细胞迁移至淋巴结，通过 MHC 分子激活初始 T 细胞。
- 效应细胞浸润： 活化的效应 T 细胞通过血液循环进入肿瘤组织，这一步常受到 MDSC 的物理阻隔。
- 识别与杀伤： T 细胞识别肿瘤细胞并释放颗粒酶/穿孔素。此时 PD-1/PD-L1 轴的激活常导致识别失效。
治疗支柱：从检查点阻断到工程化细胞
| 治疗类别 | 作用机制 | 代表药物/技术 |
|---|---|---|
| 检查点抑制剂 (ICI) | 解除免疫抑制“刹车”，恢复 T 细胞活性。 | 纳武利尤单抗, 帕博利珠单抗 |
| 细胞疗法 (ACT) | 工程化改造 T 细胞，使其具备特异性杀伤力。 | CAR-T, TCR-T, TIL |
| 癌症疫苗 | 诱导针对肿瘤新抗原的特异性免疫应答。 | mRNA 疫苗, 溶瘤病毒 |
转化医学前沿：重塑 TME 与精准打击
解决“冷肿瘤”响应低下的核心在于对 肿瘤微环境 (TME) 的动态干预：
- 髓系重编程： 通过 PI3K-gamma 抑制剂 诱导 M2-TAM 向 M1 型转化，逆转免疫抑制环境。
- 代谢干预： 针对 IDO、腺苷通路或精氨酸代谢进行干预，改善 T 细胞的生存营养。
- 信号调节： 利用 Jakinibs 管理 CRS 风暴，同时探索通过调节 STAT3/STAT5 比例来增强 CAR-T 的干性。
- 双特异性/多抗体： 如 PD-1/VEGF 双抗，同时解决免疫抑制与血管异常，实现协同杀伤。
未来展望：精准 IO 3.0 时代
随着 2025 年技术的演进，免疫肿瘤学正向“全景精准”跨越：
- AI 驱动的新抗原预测： 利用大模型精准锁定具有高免疫原性的 KRAS G12D 等公共新抗原。
- 空间多组学监测： 通过 空间转录组学 实时评估药物在肿瘤内部不同区域的药效响应动力学。
- 通用型 (UCAR-T)： 突破 HLA 限制，实现细胞治疗产品的规模化、标准化生产。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity.
[学术点评]：建立了 IO 领域的底层逻辑框架，至今仍是指导联合治疗方案设计的核心准则。
[2] Sharma P, Allison JP. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science.
[学术点评]：由诺奖得主撰写，系统阐述了检查点阻断的药理学机制及其在长效生存方面的优势。
[3] Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.
[学术点评]：详述了耐药机制及临床转化的挑战，强调了从单药治疗转向“微环境靶向组合”的必要性。