YAP1
YAP1（Yes Associated Protein 1）位于染色体 11q22.1，编码一种关键的转录辅助活化因子。它是 Hippo 通路 的终端执行者，通过感知细胞密度、机械压力及代谢状态来调节基因转录。当通路失活时，YAP1 进入细胞核结合 TEAD1-4，启动 CTGF、CYR61 等促生长基因。由于其在多种实体瘤（如肝癌、肺癌）中的过度激活，YAP1 已成为当前肿瘤精准药物研发中最受关注的“不可成药”靶点突破方向之一。
分子机制：Hippo 通路的“二元开关”
YAP1 的定位与活性受上游激酶链的级联调控，体现了细胞对空间挤压与生化信号的敏感反馈：
- 通路开启（抑制态）： 当 Hippo 通路激活时（如细胞高密度接触），LATS1/2 磷酸化 YAP1 的 Ser127 位点。这导致 YAP1 结合 14-3-3 蛋白 并被截留在胞质内，或进一步被磷酸化引发蛋白酶体降解。
- 通路关闭（激活态）： 当通路受抑时，非磷酸化的 YAP1 易位入核。它通过其 N 端的 TEAD 结合域（TBD）与 TEAD 转录因子家族结合。该复合物招募共激活因子，诱导细胞周期蛋白（如 Cyclin D1）和抗凋亡因子表达。
- 机械感应： YAP1 具有独特的机械张力感应能力。在坚硬的细胞外基质上，即使没有 Hippo 通路调节，YAP1 也能通过细胞骨架应力直接入核，驱动 纤维化 或肿瘤侵袭。
临床相关性与肿瘤病理表型
| 临床场景 | YAP1 状态 | 病理特征与临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | 入核比例显著升高 | 预示极差的生存期（OS）。YAP1 驱动肝干细胞向恶性肿瘤细胞转化，并介导对 索拉非尼 的耐药。 |
| 非小细胞肺癌 | 旁路激活 | 作为 EGFR-TKI 耐药的重要逃逸机制。YAP1 激活能代偿 EGFR 信号，维持细胞存活。 |
| 胸膜间皮瘤 | NF2 缺失导致激活 | 由于上游抑制因子 NF2 突变，YAP1 处于持续活跃状态，是该病的关键驱动标志。 |
治疗策略：从间接抑制到直接阻断
针对 YAP1 轴的干预方向
核心相关概念
- TAZ (WWTR1)： YAP1 的主要同源蛋白，两者功能高度相似且常共同介导致癌信号。
- Hippo 通路： 统筹细胞生长、凋亡及接触抑制的核心网络，YAP1 为其最终效应子。
- TEAD1-4： YAP1 进入细胞核后必须结合的 DNA 结合伴侣。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Zhao B, et al. (2007). Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell density-dependent growth control and organ size control. Genes & Development.
[里程碑研究]：首次阐明了 YAP1 受 Hippo 通路磷酸化调控并影响器官发育的核心逻辑。
[2] Moroishi T, et al. (2015). The Hippo pathway and cancer. Nature Reviews Cancer.
[核心综述]：系统总结了 YAP1 活性失调在多种人类癌症发生与药物耐药中的全景图。
[3] Dey A, et al. (2020). YAP/TAZ Signaling in Cancer: Can We Target the Untargetable? Trends in Cancer.
[前沿展望]：解析了针对 YAP1 转录复合物开发新型小分子抑制剂的挑战与机遇。