TEAD 抑制剂
TEAD 抑制剂 是一类靶向 TEA 结构域转录因子（TEAD1、TEAD2、TEAD3 和 TEAD4）的小分子药物。在多种癌症中，上游抑癌基因 NF2、LATS1/2 的突变或缺失导致 YAP1/TAZ 异常入核并与 TEAD 结合，驱动细胞增殖和抗凋亡。由于转录因子缺乏传统的酶活性位点，现代药物研发主要聚焦于利用 变构抑制 机制，即结合 TEAD 的高度保守的棕榈酰化位点（Palmitoylation Pocket），通过阻止其与 YAP 的组装或降低蛋白稳定性来发挥抑癌作用。
核心分子机制：从自修饰到转录阻断
TEAD 抑制剂 的开发逻辑经历了一场从“蛋白质接触面拦截”到“内部深口袋填塞”的策略演进：
- 自棕榈酰化拦截： TEAD 蛋白内部存在一个疏水口袋，负责容纳内源性棕榈酸。这一修饰对于 TEAD 的正确折叠和与 YAP1 的高亲和力结合至关重要。新型抑制剂通过竞争性占据该口袋，破坏其构象。
- PPI 物理干扰： 早期研究试图直接阻断 YAP-TEAD 的广阔交互界面，但由于缺乏明确的结合坑，成药性较差。棕榈酰化抑制剂通过 变构效应 间接使这一界面变得不利于结合。
- 诱导降解机制： 部分新型抑制剂在结合 TEAD 后，会诱导蛋白发生泛素化降解（类似 PROTAC 效应），从而彻底清除转录复合体的基座。
临床候选药物矩阵
| 药物名称 | 研发公司 | 临床重点与差异化 |
|---|---|---|
| VT3989 | Vivace Therapeutics | 同类首创 (FIC)。在 NF2 缺陷的 恶性胸膜间皮瘤 中展现出明确的客观缓解。 |
| IK-930 | Ikena Oncology | 具备高度选择性的 Pan-TEAD 抑制剂。重点探索在 上皮样血管内皮瘤 (EHE) 及 NF2 突变实体瘤中的疗效。 |
| IAG933 | Novartis (诺华) | 通过强力抑制 TEAD 的多亚型，旨在克服其他治疗手段引发的 Hippo 通路相关 旁路耐药。 |
治疗策略演进：从单药杀伤到耐药逆转
核心相关概念
- Hippo 通路： 统筹细胞密度感应与生长负反馈的关键信号网络。
- 棕榈酰化 (Palmitoylation)： 一种脂质翻译后修饰，TEAD 的结构完整性对此高度成瘾。
- YAP1/TAZ： TEAD 的动力源。没有这两者的结合，TEAD 仅能维持极低的转录基频。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Pobbati AV, et al. (2012). A small-molecule inhibitor that disrupts the YAP-TEAD complex and overcomes YAP-driven cancer phenotypes. Structure.
[奠基研究]：首次证明了 TEAD 棕榈酰化口袋作为药物靶点的可行性。
[2] Dey A, et al. (2020). YAP/TAZ Signaling in Cancer: Can We Target the Untargetable? Trends in Cancer.
[机制解析]：系统总结了针对转录复合体进行靶向治疗的策略和挑战。
[3] Kuraiyama J, et al. (2023). Discovery of First-in-class TEAD inhibitors for NF2-mutated mesothelioma. AACR Annual Meeting.
[临床突破]：披露了 VT3989 在早期临床研究中的突破性疗效。