VEGF-a

VEGF-A（Vascular Endothelial Growth Factor A），通常简称为 VEGF，是由基因 VEGFA 编码的一种同源二聚体糖蛋白，是调控生理性和病理性血管生成（Angiogenesis）的最关键信号分子。VEGF-A 特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁移、存活及血管通透性增加（因此早期被称为“血管通透因子” VPF）。在分子层面，VEGFA 基因通过复杂的可变剪接产生多种异构体（如 VEGF₁₆₅、VEGF₁₂₁），并根据 C 端外显子 8 的选择分为促血管生成型 (a型) 和抗血管生成型 (b型)。它是目前抗肿瘤（如贝伐珠单抗）和眼底病治疗（如雷珠单抗）最成功的药物靶点。

VEGF-A

Vascular Permeability Factor (点击展开)

               [Image:VEGFA_dimer_structure_receptor_binding]

结构：半胱氨酸结 (Cystine Knot) 二聚体

基础参数
基因符号	VEGFA
染色体定位	6p21.1
主要异构体	VEGF165 (最主要)
氨基酸数	232 aa (VEGF165)
分子量	~45 kDa (同源二聚体)
信号网络
主受体	VEGFR2 (KDR) - 促血管生成
辅助受体	VEGFR1 (Flt-1), Neuropilin-1
上游诱导	HIF-1α (缺氧), SP1
剪接调控	SRSF1 / SRPK1
临床药物
单克隆抗体	贝伐珠单抗 (Avastin) 雷珠单抗 (Lucentis)
融合蛋白	阿柏西普 (Aflibercept)
小分子TKI	索拉非尼, 舒尼替尼

复杂的家族：a 与 b 的战争

VEGFA 的功能完全取决于其复杂的剪接模式，主要涉及两个维度：

   [Image:VEGFA_exon8_splicing_mechanism]

• 长度异构体 (Exon 6/7)：
  决定了 VEGF 的肝素结合能力和扩散距离。
  • VEGF₁₂₁：不含外显子 6/7，不结合肝素，高度可溶，扩散距离最远。
  • VEGF₁₆₅：含外显子 7，中等扩散能力，与受体结合力最佳（病理中最常见）。
  • VEGF₁₈₉：含外显子 6/7，紧密结合细胞外基质（ECM），局部分泌。
• 功能异构体 (Exon 8)：
  这是血管生成的“开关”。
  • VEGF-A_xxxa (促血管)： 使用近端剪接位点（Exon 8a）。由 SRSF1 促进。这是肿瘤中的主流形式，强效激活 VEGFR2。
  • VEGF-A_xxxb (抗血管)： 使用远端剪接位点（Exon 8b）。在正常组织中表达，虽然能结合 VEGFR2 但无法激活其磷酸化，充当内源性竞争抑制剂。

信号转导：VEGFR2 的主导

血管生成的引擎

尽管 VEGFR1 (Flt-1) 对 VEGF-A 的亲和力比 VEGFR2 高 10 倍，但其激酶活性极弱，主要起“诱饵受体”（Decoy）的负调节作用。真正的信号传导依赖于 VEGFR2 (KDR/Flk-1)。VEGF-A 二聚体结合导致 VEGFR2 二聚化及酪氨酸磷酸化，激活 RAS/RAF/MEK (增殖) 和 PI3K/Akt (存活/通透性) 通路。

   [Image:VEGFR_signaling_pathway_endothelium]

临床应用：抗血管生成疗法

领域	适应症	标准药物
肿瘤学	结直肠癌, 肺癌, 肾癌, 卵巢癌	贝伐珠单抗 (Avastin): 中和所有 VEGF-A 异构体。 副作用：高血压、出血、蛋白尿。
眼科学	湿性黄斑变性 (wAMD), 糖尿病视网膜病变	雷珠单抗 (Lucentis): 贝伐珠单抗的 Fab 片段，穿透力更强。 阿柏西普 (Eylea): "VEGF 陷阱"，亲和力更高。
新策略	耐药性肿瘤	SRPK1抑制剂: 诱导生成内源性抑制剂 VEGF-Axxxb。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Leung DW, et al. (1989). Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science.
[点评]：历史性文献，Genentech 的 Napoleon Ferrara 团队首次克隆并鉴定了 VEGF，开启了抗血管生成治疗的时代。

[2] Bates DO, et al. (2002). VEGF165b, an inhibitory splice variant of vascular endothelial growth factor, is down-regulated in renal cell carcinoma. Cancer Research.
[点评]：首次发现了抗血管生成的 "b" 家族异构体，改变了人们对 VEGF 仅是促血管因子的认知。

[3] Nowak DG, et al. (2010). Regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) splicing from pro-angiogenic to anti-angiogenic isoforms. Journal of Biological Chemistry.
[点评]：详细解析了 SRSF1 和 SRPK1 如何调控 VEGF 外显子 8 的选择，为靶向剪接治疗血管疾病提供了依据。

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