SRPK1
SRPK1（Serine/Arginine-Rich Protein-Specific Kinase 1）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 CMGC 激酶家族。SRPK1 主要定位于细胞质，其核心功能是特异性磷酸化 SR 剪接因子（如 SRSF1）C 端的 RS 结构域。这种磷酸化作用引发 SR 蛋白的构象改变，使其暴露核定位信号（NLS），从而被转运蛋白（Transportin-SR）识别并转运至细胞核内。在病理状态下，SRPK1 的过度激活导致剪接因子大量入核，驱动“致癌剪接程序”（如生成抗凋亡的 Bcl-xL 和促血管生成的 VEGF-a），因此被视为治疗癌症和病理性血管生成的关键靶点。
分子机制：连续磷酸化的引擎
SRPK1 的工作机制非常独特，它含有一个特殊的酸性对接槽（Docking Groove），能够捕获 SR 蛋白的 RS 结构域。
- 过程性磷酸化 (Processive Phosphorylation)：
与其他激酶“打一枪换一个地方”不同，SRPK1 结合底物后，会沿着 RS 结构域连续磷酸化多达 10-12 个丝氨酸位点，就像拉链一样。这种高密度的磷酸化是 SR 蛋白从胞质伴侣蛋白（如 14-3-3）上解离并被核转运蛋白识别的前提。 - 空间定位调控：
SRPK1 主要在细胞质中完成磷酸化任务，促使 SRSF1 入核。入核后，另一类激酶（如 CLK1）会进行后续修饰，帮助 SRSF1 整合到剪接体中。因此，SRPK1 是 SR 蛋白核输入的“看门人”。
下游开关：VEGF 的血管生成转换
从 VEGF-a 到 VEGF-b
SRPK1 最著名的下游效应是对 VEGF 剪接的调控。
• SRPK1 高活性 -> SRSF1 入核增加 -> 促进 VEGF 外显子 8a 包含 -> 生成 VEGF-a (促血管生成)。
• SRPK1 抑制 -> SRSF1 滞留胞质 -> 促进 VEGF 外显子 8b 包含 -> 生成 VEGF-b (抗血管生成)。
这一机制使得 SRPK1 抑制剂（如 SPHINX31）在治疗湿性黄斑变性（AMD）和高血供肿瘤（如肾癌、肝癌）中具有巨大潜力。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Wang HY, et al. (1998). SRPK1 and SRPK2: discrete isoforms of serine/arginine-rich protein kinases with different specificities. Journal of Cell Biology.
[点评]：发现并鉴定 SRPK1 的奠基性论文，阐明了其对 RS 结构域的特异性激酶活性。
[2] Gammons MV, et al. (2013). SRPK1 inhibition modulates VEGF splicing to reduce pathological neovascularization. Cell Reports.
[点评]：里程碑式研究，揭示了 SRPK1-VEGF 轴在病理性血管生成中的作用，并报道了强效抑制剂 SPHINX31。
[3] Mavinakere MS, et al. (2012). Multiple SR proteins function as potential regulators of apoptotic genes. Molecular and Cellular Biology.
[点评]：探讨了 SRPK1/SRSF1 通路如何通过调控 BCL2L1、Caspase 等凋亡基因的剪接来影响癌细胞存活。