Umbralisib
Umbralisib（研发代号：TGR-1202，商品名：Ukoniq）是一款独特的、口服有效的 PI3Kδ 和 CK1ε（酪蛋白激酶 1ε）双重抑制剂。PI3Kδ 异构体主要在造血细胞中表达，负责 B 细胞的增殖与存活；而对 CK1ε 的抑制作用则被认为可以调节蛋白质翻译及调节性 T 细胞（Treg）的稳定性，从而在维持抗肿瘤活性的同时，降低了传统 PI3Kδ 抑制剂中常见的免疫介导性毒性（如严重结肠炎）。Umbralisib 曾获得 FDA 加速批准用于治疗复发性边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。尽管 2022 年曾因长期随访的生存风险信号导致部分地区监管调整，但其独特的生化特性仍为 2026 年新一代免疫调节抑制剂的研发提供了关键启示。
分子机制：双重靶向的差异化设计
Umbralisib 的结构优化使其不仅具备 PI3Kδ 的高选择性，更引入了对 CK1ε 的抑制能力，这一联合效应在免疫微环境调节中至关重要。
- PI3Kδ 轴阻断：
通过抑制 p110δ 催化亚基，有效下调 B 细胞内 AKT 磷酸化水平，破坏 BCR 介导的促生存信号。 - CK1ε 抑制与耐受性：
CK1ε 参与调节 Wnt 信号通路及蛋白质合成。研究表明，抑制 CK1ε 可能减少 Treg 细胞的耗竭或功能失调。临床上这体现为 Umbralisib 引起的严重结肠炎和肺炎比例显著低于 Idelalisib 或 Duvelisib。 - 药代动力学优势：
相比于其他同类药物，Umbralisib 拥有更长的半衰期，支持每日一次的给药方案，且随餐服用可显著提高其生物利用度。
临床图谱：UNITY 试验及其挑战
安全性历史：2022 年监管撤回
基于 UNITY-CLL 试验的期中分析，观察到 Umbralisib 联合方案组中死亡风险有升高趋势（主要归因于感染风险）。受此影响，生产商撤回了该药在 CLL 和淋巴瘤中的上市申请。2026 年的科研视野更多将其作为免疫靶向药物安全性设计的经典教案。
| 临床试验 | 关键设计与数据 | 临床意义 |
|---|---|---|
| UNITY-NHL | 单药治疗 MZL 和 FL。MZL 亚组 ORR 为 49.3%。 | 曾获 FDA 批准用于三线 MZL 和四线 FL 的依据。 |
| UNITY-CLL | Umbralisib + Ublituximab (U2 方案) vs O+Chlorambucil。 | 由于总生存期 (OS) 数据中观察到潜在的不利平衡，引发了全球对 PI3K 类药物安全性的重估。 |
治疗策略：优化 PI3K 疗法的窗口
- 毒性管理： 虽然 3 级以上结肠炎较少（~2%），但治疗期间仍需监测肝酶（ALT/AST）和肺部症状。
- 感染预防： 必须进行卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）的预防，并严密监测巨细胞病毒（CMV）的再激活。
- 随餐服用： 为了确保药物暴露量，患者应在每日固定时间随餐服用 800mg 剂量。
学术参考文献与权威点评
[1] Burris HA, et al. (2018). Umbralisib, a dual PI3Kδ/CK1ε inhibitor in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies. The Lancet Oncology. 2018;19(4):486-496.
[学术点评]：首次在临床上揭示了 Umbralisib 独特的双靶点作用机制及其较好的胃肠道耐受性。
[2] Fowler NH, et al. (2021). Umbralisib, a Dual PI3Kδ/CK1ε Inhibitor in Relapsed or Refractory Marginal Zone or Follicular Lymphoma (UNITY-NHL). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15):1609-1618.
[学术点评]：关键的 II 期注册研究。证明了在多次复发的惰性淋巴瘤中，Umbralisib 具有持久的临床响应。
[3] Gribben JG, et al. (2022). Ublituximab plus umbralisib in patients with CLL (UNITY-CLL): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(8):1062-1074.
[学术点评]：安全性转折点。该研究详述了联合方案对 PFS 的提升及对 OS 潜在风险的预警。