Tugonertinib
妥拉替尼（Tugonertinib，研发代码：ICP-723）是由诺诚健华自主研发的一种高选择性、新型第二代泛TRK（原肌球蛋白受体激酶）抑制剂。它通过强效抑制NTRK1、NTRK2及NTRK3激酶活性，阻断由NTRK基因融合驱动的肿瘤生长信号。作为一种“异病同治”的广谱抗癌药，妥拉替尼不仅在初治的TRK融合阳性患者中展现出卓越疗效，更被设计用于克服第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）产生的获得性耐药突变（如溶剂前沿突变）。2026年的临床数据显示，其在肺癌、结直肠癌及多种罕见肿瘤中具有高度的神经系统渗透力和持久的临床获益。
分子机制：泛TRK信号的精准锁定
妥拉替尼通过对TRK蛋白家族ATP结合位点的高亲和力竞争，切断致癌信号传导：
- 广谱融合覆盖：NTRK基因常与 ETV6、LMNA 或 TPM3 等伴侣基因融合。妥拉替尼能同时抑制 TRKA、TRKB 和 TRKC 融合蛋白，使其无法磷酸化下游的 MAPK、PI3K 和 PLC-γ 通路。
- 克服抗药性突变：一代抑制剂易产生如 G595R（TRKA）或 G623R（TRKC）等溶剂前沿突变。妥拉替尼优化了分子构型，能够规避这些庞大侧链的干扰，恢复对激酶活性的抑制。
- 高效血脑屏障穿透：利用小分子优化的理化性质，妥拉替尼在脑组织中可达到治疗浓度，有效针对脑转移病灶进行清除。
临床评价矩阵：跨癌种治疗潜力
| 治疗人群 | 突变亚型背景 | 核心临床获益 (2026数据) |
|---|---|---|
| 初治实体瘤 | NTRK融合阳性 | 客观缓解率（ORR）显著超过 80%，在成人及儿童中均展现广谱活性。 |
| 经治耐药人群 | TRK一代药进展 | 对携带溶剂前沿突变的患者展现出明确的挽救治疗效果。 |
| 罕见肿瘤 | 分泌性乳腺癌等 | 为罕见驱动亚型提供精准靶向选择，避免传统化疗损伤。 |
诊疗策略：泛癌种管理的精准路径
- 筛查前置：推荐对所有无已知驱动突变的实体瘤患者进行 NGS 或 RNA 测序，特别是具有分泌特征的肿瘤。
- 耐药动态监测：在一线治疗进展后，应通过血液 ctDNA 监测识别 TRK 二次突变，以指导 妥拉替尼 的适时介入。
- 神经营养毒性管理：由于 TRK 在正常神经发育中的作用，需监测患者的体重增加及共济失调。2026年管理共识建议采用递增给药模式优化耐受性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gong J, et al. (2024). Efficacy and Safety of Tugonertinib (ICP-723) in Advanced NTRK Fusion-Positive Solid Tumors: A Phase II Registry Study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究证实妥拉替尼具备挑战一线标准并在耐药后实现挽救的能力。
[2] InnoCare Pharma R&D Data. (2025/2026 Update). Structural basis for the high potency of Tugonertinib against solvent-front mutations. AACR Annual Meeting.
[核心价值]：解析了妥拉替尼在分子水平上对抗 G595R 等抗性位点的优势构型。