Tazemetostat
他泽司他（Tazemetostat，商品名：Tazverik，研发代号：EPZ-6438）是一种首创的（First-in-class）、口服强效且具有高度选择性的 EZH2（组蛋白甲基转移酶）抑制剂。它通过竞争性结合 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合位点，抑制组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸（H3K27）的甲基化，从而重编程肿瘤细胞的基因表达谱。他泽司他已获 FDA 批准用于治疗携带特定基因改变的 上皮样肉瘤 以及经治的 滤泡性淋巴瘤。作为 表观遗传学 药物的里程碑，他泽司他为由于 INI1 缺失 或 EZH2 突变导致的肿瘤提供了精准打击方案。
分子机制：重塑 H3K27 甲基化景观
他泽司他的作用核心在于干预高度保守的表观遗传调控复合体：
- 抑制 PRC2 复合体： EZH2 是多梳抑制复合体 2（PRC2）的催化亚基。他泽司他通过竞争性阻断甲基供体 SAM 的结合，使 PRC2 失去功能。
- 纠正超甲基化状态： 在 EZH2 突变（如 Y641 突变）的淋巴瘤中，H3K27 三甲基化（H3K27me3）水平极高，导致抑癌基因沉默。他泽司他能恢复正常的甲基化水平，重启抑癌基因转录。
- 针对 INI1 缺失肿瘤： 在上皮样肉瘤中，INI1（SMARCB1）的缺失导致 SWI/SNF 复合体功能丧失，使得 EZH2 活性不再受抑制。他泽司他通过直接抑制 EZH2，逆转由于这种表观遗传失衡导致的细胞恶性增殖。
- 诱导细胞分化与凋亡： 药物不仅抑制肿瘤细胞生长，还能诱导其向成熟表型分化或发生程序性死亡。
临床景观：核心适应症与获益矩阵
| 目标癌种 | 基因变异特征 | 里程碑临床表现 |
|---|---|---|
| 上皮样肉瘤 (ES) | INI1 缺失 (SMARCB1-deficient) | 客观缓解率 (ORR) 为 15%；对于这种极罕见肉瘤实现了生存突破。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | EZH2 突变 | ORR 高达 69% 且缓解持续时间长；无突变人群亦有约 34% 的响应。 |
| 滑膜肉瘤等 | SWI/SNF 亚基缺失 | 2026 年临床研究重点关注在其他软组织肉瘤中的扩展。 |
治疗策略：精准筛选与长期监测
- 分子伴随诊断： 治疗滤泡性淋巴瘤前，建议使用 cobas EZH2 突变检测 评估患者基因状态，以最大化获益可能。
- 给药剂量管理： 标准剂量为 800mg 每日两次。需告知患者药片不可破碎或咀嚼，且可随食或空腹服用。
- 继发性肿瘤风险： 由于其改变表观遗传图谱，他泽司他可能增加 继发性恶性肿瘤（如 T 细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征）的极低概率风险，需进行长期血液学随访。
- 常见不良反应： 需监测乏力、恶心、呼吸道感染及血液学指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gulati N, et al. (2024). Tazemetostat: An Updated Review of Epigenetic Therapy in Epithelioid Sarcoma and Beyond. Academic Review of Oncology. 2024 update.
[核心点评]：总结了他泽司他在解决 INI1 缺失肿瘤临床痛点方面的差异化优势。
[2] Morschhauser F, et al. (2020). Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 21(11):1433-1442.
[临床价值]：该研究确立了他泽司他在不同 EZH2 状态滤泡性淋巴瘤患者中的疗效。