Tanespimycin
坦螺旋霉素（Tanespimycin），化学名称为 17-AAG（17-烯丙胺基-17-去甲氧基格尔德霉素），是由 百时美施贵宝（BMS）与 Kosan Biosciences 联合开发的一种首创（First-in-class）Hsp90 抑制剂。该药物是天然抗生素 格尔德霉素 的半合成衍生物，旨在保留抗肿瘤活性的同时降低肝毒性。通过阻断 Hsp90 的 ATP 酶活性，坦螺旋霉素 诱导多种对肿瘤生存至关重要的“客户蛋白”发生降解。在临床研究中，该药物在 多发性骨髓瘤 和 HER2 阳性乳腺癌 的治疗中展现出显著的协同增效作用，尽管受限于制剂稳定性和复杂的药代动力学，它仍为后续 蛋白质降解疗法 的发展奠定了理论基础。
分子机制：分子伴侣周期的拦截
坦螺旋霉素 通过干扰 Hsp90 的分子伴侣功能，系统性地瓦解肿瘤细胞的蛋白稳态：
- 竞争性结合：该分子以极高的亲和力结合在 Hsp90 的 N-末端 ATP 结合袋中。由于 Hsp90 必须通过水解 ATP 获取能量以完成蛋白质折叠循环，这一结合使 Hsp90 锁定在非活性状态。
- 客户蛋白降解：肿瘤驱动蛋白（客户蛋白）如 HER2、AKT、BCR-ABL 和突变型 p53 在失去 Hsp90 的保护后，会因构象错误被 E3 泛素连接酶 识别，随后通过 泛素-蛋白酶体途径 被降解。
- 多通路协同抑制：由于 Hsp90 监管着涉及细胞周期、凋亡及血管生成的上百种蛋白质，坦螺旋霉素具有“全局性”抑制效应，可同时关闭多条促癌信号通路。
临床研究产出矩阵
| 评价领域 | 联合方案 | 关键客观发现 |
|---|---|---|
| 多发性骨髓瘤 | 联合 硼替佐米 | 在复发/难治性患者中展现出客观缓解获益，旨在克服 蛋白酶体抑制剂 的耐药性。 |
| 乳腺癌 | 联合 曲妥珠单抗 | 在 HER2 阳性且既往治疗进展的患者中，通过降解 HER2 蛋白重新恢复 靶向治疗 的敏感性。 |
| 安全性特征 | 全人群观察。 | 常见 3 级以上不良反应为 ALT/AST 升高（肝毒性）及严重的疲劳与胃肠道毒性。 |
诊疗策略：从“广谱打击”到“耐药逆转”
坦螺旋霉素 的开发为肿瘤系统性治理提供了重要参考：
- 逆转耐药价值：其最核心的临床定位在于处理由于单一靶点驱动蛋白上调引起的耐药。通过物理降解蛋白质而非单纯阻断活性，它能有效应对突变引起的 激酶抑制剂 逃逸。
- 肝功能全程监测：由于 17-AAG 在代谢过程中可能产生醌类活性代谢物，治疗期间必须建立严格的 肝功能评价 机制，对于黄疸或酶学指标激增者应立即停药。
- 制剂改良趋势：由于坦螺旋霉素的水溶性极差，临床上需使用特殊溶媒，这增加了输注风险。后续药物如 阿尔vespimycin 针对此点进行了化学结构优化。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Richardson PG, et al. (2011). Tanespimycin and bortezomib combined in patients with relapsed or relapsed-and-refractory multiple myeloma. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项 II 期研究证实了 Hsp90 抑制剂联合蛋白酶体抑制剂在末线骨髓瘤中的独特疗效。
[2] Modi S, et al. (2011). Combination of Tanespimycin and Trastuzumab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该药物如何通过强制降解 HER2 受体来逆转靶向药物耐药的生物学逻辑。