Ganetespib
格内斯匹（Ganetespib），研发代码为 STA-9090，是由 Synta Pharmaceuticals 研发的一种新型、小分子间苯二酚三唑酮类 Hsp90 抑制剂。作为第二代抑制剂，它与第一代格尔德霉素衍生物（如 17-AAG）相比，具有更高的靶向亲和力、更小的分子量以及更低的 肝毒性。该药物通过特异性结合 热休克蛋白 90（Hsp90）的 N-末端 ATP 结合域，导致多种致癌“客户蛋白”（如 EGFR、ALK、HER2、MET 及 BRAF）的失稳与降解。格内斯匹 在 非小细胞肺癌、乳腺癌及 结直肠癌 等多个实体瘤的临床研究中展现了广谱活性，其开发的标志性研究包括针对肺癌的 GALAXY 系列试验。
分子机制：多靶点蛋白降解的枢纽抑制
格内斯匹 的药理活性在于其对 Hsp90 分子伴侣功能的强效阻断，这产生了一种系统性的抗肿瘤效应：
- 靶向 ATP 酶中心：格内斯匹以纳摩尔级别的亲和力占据 Hsp90 的 ATP 结合位点，抑制其 ATP 酶活性。这导致 Hsp90 无法完成从开放构象到封闭构象的转换，从而终止其对蛋白质的折叠辅助。
- 广泛诱导蛋白降解：在格内斯匹的作用下，依赖 Hsp90 维持稳定的 客户蛋白（Client Proteins）无法通过质量控制，随后被 E3 泛素连接酶 标记，通过 蛋白酶体 途径彻底降解。
- 信号通路全封锁：通过降解涉及细胞周期（CDK4）、凋亡抑制（Survivin）、生长诱导（EGFR、MET、ALK）以及 血管生成（HIF-1α）的多种蛋白，格内斯匹能够同时关闭肿瘤生存的多条逃逸路径。
临床评价：GALAXY 研究矩阵
| 研究代号 | 研究人群 | 关键数据发现 |
|---|---|---|
| GALAXY-1 | 联合 多西他赛 治疗晚期 NSCLC。 | 在 LDH 指标较高的晚期腺癌亚组中观察到 OS 延长趋势。 |
| GALAXY-2 | 二线治疗晚期肺腺癌。 | III 期研究未达成 OS 的预设终点，显示了该类药物临床开发的复杂性。 |
| 安全性特征 | 全人群观察。 | 腹泻 是最常见的剂量限制性毒性，但无明显的眼科或严重肝脏毒性。 |
诊疗策略：从广谱抑制向精准联合转化
- 逆转旁路耐药：针对肿瘤对 EGFR-TKI 或 ALK 抑制剂 产生的耐药（如 c-MET 扩增），格内斯匹能够通过直接降解代偿蛋白实现耐药逆转。
- 化疗协同效应：格内斯匹常与 多西他赛 或紫杉醇联用。由于它能干扰微管稳定性相关的伴侣蛋白，并在化疗诱导的 G2/M 期停滞 中增强促凋亡信号。
- 不良反应前瞻性处理：临床应用中需重点预防治疗相关的 分泌性腹泻，通常在灌注前后预防性使用洛哌丁胺，并严密监测电解质平衡。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Ramalingam SS, et al. (2015). Ganetespib in combination with docetaxel for second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (GALAXY-1): a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究确立了二代 Hsp90 抑制剂在特定腺癌亚组中的潜在价值，并为后续大型三期临床提供了剂量模型。
[2] Pillai RN, et al. (2018). The GALAXY-2 Trial: Why and How Hsp90 Inhibition Faced Challenges in NSCLC. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了格内斯匹临床开发中的关键教训，强调了生物标志物筛选对该类药物成功的重要性。