TRIM24-BRAF
TRIM24-BRAF 基因融合是一种高致病性的激酶变异，由 7 号染色体长臂（7q33-q34）内约 7.6 Mb 的片段缺失或重排引起。该融合将 TRIM24 的 N 端卷曲螺旋结构域与 BRAF 的 C 端激酶结构域（通常自第 10 或 11 外显子断裂）相连。作为 II 类 BRAF 变异 的典型代表，该蛋白通过强效的自发二聚化实现 RAS 非依赖性的激酶激活。在 2026 年的精准诊疗共识中，它被视为儿童胶质瘤及某些“全阴性”实体瘤的关键靶点。
分子致病机制：结构重排与信号逃逸
TRIM24-BRAF 融合蛋白通过物理结构的变化，绕过了细胞正常的增殖调控：
- 组成型二聚化 (Constitutive Dimerization)：TRIM24 的卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域提供了一个强力的支架，迫使两个 BRAF 激酶结构域结合。由于 BRAF 必须以二聚体形式激活，这种重组使激酶处于永久开启状态。
- 自抑制结构域缺失：融合通常丢失了 BRAF N 端的调节区（CR1、CR2），该区域原本负责在无上游信号时抑制激酶活性。
- 信号级联级联：持续激活的融合蛋白通过磷酸化下层的 MEK 和 ERK，推动细胞周期从 G1 期向 S 期转化。
临床景观：跨瘤种分布与发生率
| 主要癌种 | 突变频率 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| 儿童胶质瘤 (pLGG) | 2% - 5% | WHO 2021 分类中的关键分子亚型。 |
| 黑色素瘤 | < 0.5% | 多见于肢端或粘膜型，需与 V600 突变区分。 |
| 肺腺癌 | 极罕见 | 与吸烟史无关，一代药耐药，建议入组二代药临床。 |
2026 治疗共识与精准用药
- 规避一代抑制剂： 维罗非尼（Vemurafenib）等单体抑制剂对融合诱导的二聚体可能产生矛盾激活，临床应慎用。
- 垂直联合封锁： 2026 NCCN 指南推荐使用 Belvarafenib 或 Tovorafenib。此类药物可同时稳定抑制 RAF 二聚体，联合 MEK 抑制剂（如曲美替尼）疗效更佳。
- 液体活检监控： 推荐定期通过 ctDNA 监测是否出现 MEK1/2 或 NRAS 等继发性耐药突变。
关键相关概念
KIAA1549-BRAF • 二聚体抑制剂 • 矛盾激活 • Type II BRAF • RNA-Seq 检测
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Stransky N, et al. (2014). The landscape of kinase fusions in cancer. Nature Communications. 5:4843.
[点评]：大规模测序研究，首次在系统层面确定了实体瘤中 TRIM24-BRAF 的融合特征。
[2] Ross JS, et al. (2016). Comprehensive Genomic Profiling of BRAF Fusions in Cancer. The Oncologist. 21(11):1316-1325.
[点评]：全面论述了 BRAF 融合从分子基础到临床靶向治疗的演进。
[3] Schrock AB, et al. (2016). Clinical Response to Vemurafenib and Cobimetinib in a Patient with a TRIM24-BRAF Fusion-Positive Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 11(9):e101-3.
[点评]：首次报告肺癌中该融合的临床获益案例，验证了 MAPK 联合封锁策略。
[4] Botton T, et al. (2013). Recurrent BRAF kinase domain fusions in melanocytic tumors. Nature Communications. 4:1449.
[点评]：阐明了 BRAF 融合在黑色素瘤中作为独立驱动因子的生物学地位。