SHR1701
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SHR-1701 是一种由 恒瑞医药 自主研发的创新 PD-L1 / TGF-β 双功能融合蛋白。作为新一代 免疫检查点抑制剂，它不仅能阻断 PD-L1/PD-1 信号通路以恢复 T 细胞活性，还能通过其携带的 TGF-β 受体 II 胞外段（TGF-β Trap）特异性中和肿瘤微环境中的 转化生长因子-β（TGF-β）。这种双重机制旨在克服传统 PD-1/PD-L1 单药的耐药性，通过重塑肿瘤免疫微环境、抑制纤维化和促进 T 细胞浸润，为 晚期实体瘤 患者提供更深层、更持久的临床获益。
药理机制：解决免疫耐药的“组合拳”
SHR-1701 的独特之处在于它能够同时处理肿瘤逃逸的两个核心环节：
- 第一重：阻断 PD-L1 检查点。 融合蛋白的单克隆抗体部分与肿瘤表面的 PD-L1 结合，切断其与 T 细胞 PD-1 受体的联系。这一步旨在解除肿瘤对免疫细胞的直接“下电”信号。
- 第二重：清除 TGF-β 免疫抑制云。 TGF-β 是肿瘤微环境中最强的抑制因子之一，它会导致 T 细胞无法进入肿瘤（排斥型肿瘤）并诱导纤维化。SHR-1701 携带的“陷阱”结构能像海绵一样吸附 TGF-β，降低其浓度。
- 协同效应： 抑制 TGF-β 可以增强 T 细胞向肿瘤核心的渗透力，并防止 T 细胞向调节性 T 细胞（Treg）转化。这为 PD-L1 抗体发挥作用扫清了道路，实现了 1+1 > 2 的治疗潜力。
临床矩阵：跨瘤种攻坚布局
| 目标人群 | 联合方案 | 临床意义 | 核心产出与状态 |
|---|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | 一线联合化疗 | 挑战现有一线 PD-1 标准治疗。 | 评估双功能蛋白在持久缓解方面的优势。 |
| 晚期胃/食管癌 | 联合 HER2 靶向药或化疗 | 针对高 TGF-β 表达的耐药亚型。 | 在多个 PD-L1 表达梯度的患者中探索获益。 |
| 宫颈癌/实体瘤 | 单药维持或联合治疗 | 探索免疫冷肿瘤的“加热”潜力。 | 展现出与同类竞品 M7824 不同的安全性优势。 |
安全性聚焦：双功能的特异性监测
- 免疫相关不良反应 (irAEs)： 包含常见的免疫性肺炎、肝炎和甲状腺功能异常，由于其 PD-L1 部分的作用。
- TGF-β 抑制相关副反应： 临床研究需关注皮肤毛细血管扩张或轻微出血风险。
- 整体耐受性： 相比第一代同类融合蛋白，SHR-1701 在分子设计上进行了优化，目前临床数据显示其具有可控的安全性特征。
关键相关概念
TGF-β Trap：一种诱饵受体技术，通过“拦截”细胞因子来改变肿瘤生存土壤。
Bintrafusp alfa (M7824)：该领域的全球先驱药物，SHR-1701 是该赛道中极具潜力的后续国产创新者。
冷肿瘤 (Cold Tumors)：由于间质纤维化（TGF-β 介导）导致 T 细胞无法进入的肿瘤，是 SHR-1701 的重点攻克对象。
恒瑞医药：致力于将“免疫联合一切”战略落地的中国本土药企领军者。
学术参考文献与行业洞察
[1] CSCO 年会学术报告. SHR-1701: Phase II results in advanced NSCLC and Gastric Cancer. ASCO / ESMO Presentation Archive.
[核心点评]：初步数据验证了双功能蛋白在克服单抗耐药方面的生化优势。
[2] Frontiers in Oncology. The role of PD-L1/TGF-β bifunctional proteins in the evolving landscape of cancer immunotherapy. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了如何通过改善肿瘤微环境（TME）来提升 PD-L1 抗体的“天花板”。