PD-1 抑制剂
PD-1 抑制剂（PD-1 Inhibitors）是一类靶向 T 细胞表面程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂。PD-1 是一类重要的负性免疫调节分子，肿瘤细胞常利用其配体（PD-L1）与 PD-1 结合，诱导抗原特异性 T 细胞进入竭耗状态，从而实现免疫逃逸。PD-1 抑制剂通过阻断这一信号传导，能够重新激活机体内源性抗肿瘤免疫应答。其在非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤中展现了持久的疗效，彻底改写了现代临床肿瘤学的治疗范式。
分子机制：解除 T 细胞的“制动器”
PD-1 抑制剂的作用逻辑建立在对 T 细胞耗竭状态的逆转之上。其核心生化路径如下：
- 免疫突触的调控： 在正常的免疫监视中，PD-1 与配体结合后会招募磷酸酶 SHP-2，抑制 TCR 信号传导及下游的 PI3K-Akt 通路，防止免疫过度活化。
- 肿瘤的免疫劫持： 肿瘤细胞通过上调 PD-L1 的表达，主动触发 T 细胞的 PD-1 信号，诱导效应 T 细胞发生凋亡或失能。
- 抗体介导的阻断： PD-1 抑制剂与 T 细胞表面的 PD-1 受体结合，通过空间占位效应阻止 PD-L1 的接入，从而恢复 T 细胞的增殖、细胞毒活性及 IFN-gamma 的分泌。
临床应用与标志物筛选
由于 PD-1 抑制剂仅在部分患者中产生持久响应，精准筛选获益人群是当前临床工作的核心：
| 生物标志物 | 检测临床意义 | 典型预测价值 |
|---|---|---|
| PD-L1 表达 (CPS/TPS) | 通过免疫组化 (IHC) 评估肿瘤及免疫细胞表面配体水平。 | 高表达者 (≥ 50%) 对单药治疗响应更佳。 |
| TMB (肿瘤突变负荷) | 检测肿瘤基因组中每百万碱基的突变数。 | 高突变产生更多新抗原，增强免疫识别率。 |
| MSI-H / dMMR | 微卫星高度不稳定或错配修复缺失。 | 泛癌种获益指标，尤其适用于结直肠癌。 |
前沿挑战：耐药机制与联合策略
尽管 PD-1 抑制剂取得了巨大成功，但原发性耐药与获得性耐药仍是研究瓶颈：
- 免疫荒漠型（Cold Tumors）： 肿瘤组织中缺乏 T 细胞浸润。目前尝试通过联合化疗或 血管生成抑制剂 将其转化为“热肿瘤”。
- 替代检查点的激活： PD-1 阻断后，肿瘤可能代偿性上调 LAG-3、TIM-3 或 TIGIT。双靶点甚至多靶点抗体是目前主要的研发方向。
- 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的抑制： M2 极化 的巨噬细胞通过分泌 IL-10 构建了物理与化学的双重屏障，阻断了 PD-1 抑制剂的效力。
- irAEs 管理： 免疫重启可能导致针对正常组织的攻击。利用 IL-6 信号轴 监测及早期激素干预是确保患者安全的关键。
学术参考文献与权威点评
[1] Ishida Y, Honjo T, et al. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily. EMBO J.
[学术点评]：本庶佑（Tasuku Honjo）教授的诺奖级工作，首次发现了 PD-1 基因，奠定了癌症免疫检查点疗法的分子基础。
[2] Dong H, Chen L, et al. (2002). Tumor-associated B7-H1 (PD-L1) promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Medicine.
[学术点评]：陈列平教授的关键研究，明确了 PD-L1 在肿瘤逃逸中的作用，并指出了通过阻断该轴线治疗癌症的可能性。
[3] Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.
[学术点评]：系统论述了 PD-1 与 CTLA-4 抑制剂在临床中的协同价值及毒性预测模型，是理解现代免疫治疗全局的综述。