PARP抑制
PARP 抑制（PARP Inhibition）是一种利用“合成致死”（Synthetic Lethality）原理治疗癌症的靶向策略。该策略通过小分子药物抑制多聚 ADP 核糖聚合酶（主要是 PARP1 和 PARP2）的活性。PARP 是负责修复 DNA 单链断裂 (SSB) 的关键酶。当 PARP 被抑制时，未修复的单链断裂在 DNA 复制过程中会转化为致命的双链断裂 (DSB)。对于携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变（即存在同源重组修复缺陷，HRD）的肿瘤细胞，由于无法有效修复 DSB，会导致基因组崩溃并死亡。而正常细胞因保留了同源重组功能，能耐受 PARP 抑制。
核心概念：合成致死 (Synthetic Lethality)
PARP 抑制剂的成功是“合成致死”理论在临床上最完美的验证。其逻辑如下：
- 正常状态： 细胞每天产生数千个 DNA 单链断裂（SSB），主要由 碱基切除修复 (BER) 通路修复，PARP 是该通路的指挥官。
- 药物打击 (Hit 1)： PARP 抑制剂阻断了 SSB 的修复。当 DNA 复制叉遇到未修复的 SSB 时，复制叉崩塌，导致致命的 DNA双链断裂 (DSB)。
- 基因缺陷 (Hit 2)： 正常细胞可以通过高保真的 同源重组修复 (HRR) 完美修复 DSB。但携带 BRCA1 或 BRCA2 突变的癌细胞缺乏 HRR 能力。
- 致死结果： 癌细胞被迫使用低保真的修复途径（如 NHEJ），导致基因组极度不稳定，最终引发细胞凋亡。
PARP 捕获：比抑制更毒
Trapping Potency
现代研究发现，PARP 抑制剂的疗效不仅仅来自于抑制酶活性，更主要来自于 PARP捕获 (PARP Trapping)。药物将 PARP 蛋白“冻结”在 DNA 断裂处，形成物理路障，阻碍 DNA 复制。
捕获能力排序： 塔拉唑帕利 >> 尼拉帕利 > 奥拉帕利 > 卢卡帕利 >> 维利帕利。捕获能力越强，细胞毒性越大，但也意味着骨髓抑制（贫血）等副作用越明显。
从 BRCA 到 HRD：版图扩张
最初，PARP 抑制剂仅用于种系 BRCA 突变（gBRCAm）的患者。随后，临床应用扩展到了 HRD（同源重组修复缺陷）阳性人群：
| 癌种 | 应用场景 | 关键逻辑 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | 一线维持治疗 (全人群/HRD+) | 约 50% 的高级别浆液性卵巢癌存在 HRD，这是 PARPi 获益最大的领域。 |
| 前列腺癌 | mCRPC (HRR 突变) | 针对 BRCA1/2, ATM 等 15 个 HRR 基因突变的患者。 |
| 胰腺癌 | 一线维持 (gBRCAm) | 针对铂类化疗敏感的 BRCA 突变患者，延缓复发。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Farmer H, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature.
[点评]：奠基之作，与 Bryant 的文章同期发表，首次提出了利用 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中诱导合成致死的概念。
[2] Murai J, et al. (2012). Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Research.
[点评]：由 Yves Pommier 团队发表，颠覆了之前的认知，证明了“PARP 捕获”而非单纯的酶抑制才是药物细胞毒性的主要来源。
[3] Lord CJ, Ashworth A. (2017). PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science.
[点评]：权威综述，详细总结了 PARP 抑制剂从实验室发现到临床应用转化的十年历程及耐药机制。