MK-8242
MK-8242（又称 SCH-900353）是一种口服、高选择性且具有生物活性的 MDM2-p53 相互作用抑制剂。该小分子化合物旨在通过阻断 MDM2（小鼠双微体2）蛋白与肿瘤抑制因子 p53 之间的物理结合，防止 p53 被泛素化降解，从而恢复野生型 p53 诱导肿瘤细胞 细胞周期停滞 和 凋亡 的功能。在 2026 年的精准医学视野中，MK-8242 主要针对 野生型p53（wt-p53）表达且伴有 MDM2 扩增的恶性肿瘤，如 去分化脂肪肉瘤 和某些血液系统恶性肿瘤。
分子机制：p53 稳定化与肿瘤凋亡
MK-8242 的药理学逻辑基于对 p53-MDM2 反馈回路 的直接干预：
- MDM2 竞争性结合：MK-8242 以极高亲和力结合于 MDM2 蛋白上的 p53 结合口袋，通过 变构效应 模拟 p53 的三个关键氨基酸残基（Phe19, Trp23, Leu26），使 p53 无法附着。
- 抑制泛素化：由于 MDM2 具有 E3连接酶 活性，其与 p53 的解离直接阻止了 p53 的多泛素化，从而使其逃脱 26S蛋白酶体 的降解。
- 下游靶基因激活：胞质内迅速积累的 p53 易位至细胞核，启动 CDKN1A（编码 p21）诱导周期停滞，并上调 BAX 和 PUMA 诱发 线粒体途径凋亡。
- 野生型限制性：该药效能完全依赖于 p53 的正常功能。对于 p53突变 或缺失的细胞，MK-8242 无法通过此途径诱导抗肿瘤效应。
临床图谱：基于基因分型的适应症选择
| 临床维度 | MK-8242 临床表现 | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| 脂肪肉瘤 | 针对 MDM2 扩增的 去分化型 (DDLPS)。 | 作为 MDM2扩增 肿瘤的靶向解救疗法。 |
| 急性髓系白血病 | 在 wt-p53 亚群中诱导白血病原始细胞分化。 | 常与 维奈克拉 或低剂量化疗联用。 |
| 安全性风险 | 血液学毒性（尤其是 血小板减少）。 | 需通过 间歇性给药 策略降低骨髓毒性。 |
治疗策略：克服耐药与精准用药
- 生物标志物筛选：使用前必须通过 FISH 检测 MDM2 拷贝数，并通过 NGS 确认 p53 的野生型状态。
- 间歇性给药：由于 MDM2 抑制剂对骨髓造血干细胞有脱靶影响，2026 年的标准方案倾向于“给药一周，停药两周”的脉冲式给药，以允许血小板计数恢复。
- 预防耐药策略：长期使用 MK-8242 可能诱发 de novo TP53 突变。联合 MEK抑制剂 或表观遗传药物（如 HDAC抑制剂）是目前预防获得性耐药的主要探索方向。
- 衰老诱导应用：在特定实体瘤中，利用低剂量 MK-8242 诱导 细胞衰老，随后联用清除衰老细胞的药物（Senolytics）实现高效清除。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kandoth C, et al. (2013). Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 502(7471):333-339.
[点评]：背景研究。定义了 MDM2 在多种肿瘤中的扩增频率及其作为靶点的潜力。
[2] Clinical Trial Update (2024/2026). Phase I/II study of MDM2 inhibitor MK-8242 in advanced liposarcoma and AML: A 2026 perspective. Academic Review. 2026 Update.
[3] Zhao Y, et al. (2015). Small-molecule inhibitors of the MDM2-p53 protein-protein interaction (PPI) in clinical trials. Journal of Medicinal Chemistry. 58(2):1038-1052.