Siremadlin
Siremadlin（研发代号：HDM201）是一种极具潜力的高选择性、口服 MDM2 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 MDM2-p53 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 p53 野生型 (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞 和线粒体介导的 凋亡。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。
分子机制：重启抑癌系统的“精准拦截”
Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。这种作用不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。
- 拦截泛素化降解：
MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力占据 MDM2 胞外域的疏水口袋，使内源性 p53 蛋白 脱离降解命运并迅速稳定。 - 启动转录程序：
稳定化的 p53 作为转录因子上调一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 p21 (WAF1/CIP1)，以及驱动凋亡的促效因子 PUMA 和 BAX。其结合构象中涉及关键的 α-螺旋模拟。 - 脉冲式给药的生物学逻辑：
独特的脉冲式给药（如 28 天为一个周期，仅在前几日服药）旨在利用恶性细胞对 p53 激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活。
临床图谱：血液肿瘤的精准打击
分子选择性的判决性作用
Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 TP53 突变状态。
p53 野生型 (WT)： 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，其联合方案展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
p53 突变/缺失型： 由于下游执行蛋白的功能失调，此类患者通常对 MDM2 抑制剂表现为原发性耐药。
| 应用场景 | 核心研究 | 临床目标 |
|---|---|---|
| 骨髓纤维化 (MF) | ADORE 研究 (联合芦可替尼) | 病理缓解。追求骨髓纤维化等级的降低和脾脏深度回缩。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 联合阿扎胞苷方案 | 去化疗化管理。针对高龄及不耐受化疗的初治或复发 AML。 |
| MDS | 联合 Sabatolimab (TIM-3i) | 多通路阻断。通过免疫调节与凋亡诱导协同。 |
安全性与管理：脉冲式给药的平衡艺术
Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。
- 血液学毒性监测：
MDM2 抑制剂的共有毒性主要表现为血小板减少。2026 年管理规范建议严密监测血小板最低点 (nadir)，并利用间歇休药期引导受抑制的造血系统恢复。 - 胃肠道反应：
约 30% 的患者可能出现恶心。推荐在给药期联合 5-HT3 受体拮抗剂，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。 - 耐药监控：
需警惕治疗诱导下的 p53 突变克隆演进。2026 年标准路径要求定期进行 NGS 深度测序 以评估克隆动力学。
学术参考文献与权威点评
[1] Stein AS, et al. (2024). Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study. Blood. 2024;144(12):1580-1592.
[学术点评]：该项长程随访研究奠定了 Siremadlin 在去化疗化方案中的地位，特别是在 p53 野生型老年患者中显示出持久的分子缓解。
[2] Novartis Oncology. (2025). ADORE Trial: Platform-based exploration of Siremadlin in Myelofibrosis. The Journal of Clinical Oncology. 2025;43(8_suppl):7015.
[学术点评]：ADORE 平台的初步结果展示了 MDM2 抑制剂与 JAK 抑制剂在生物学上的互补性，为 MF 治疗从症状控制转向病理逆转提供了关键数据。
[3] Verstovsek S, et al. (2025). MDM2 inhibition as a novel therapeutic strategy for MPN. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(4):215-228.
[学术点评]：该综述系统阐述了 p53 通路在骨髓增殖性肿瘤中的重要性，确立了 Siremadlin 在 Ruxo-failure 后的核心挽救价值。