Favezelimab/Pembrolizumab
MK-4280A（又称 Favezelimab/Pembrolizumab）是由 默沙东（MSD）开发的一种新型固定剂量复方（FDC）免疫疗法。它由靶向 LAG-3 的人源化单克隆抗体 Favezelimab（MK-4280）与靶向 PD-1 的重磅免疫药物 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）按固定比例（通常为 800mg:200mg）混合而成。在 2026 年的免疫肿瘤学前沿，MK-4280A 旨在通过双重阻断具有协同作用的免疫检查点，逆转 T细胞耗竭，主要用于治疗 结直肠癌（特别是微卫星稳定型 MSS mCRC）、经典霍奇金淋巴瘤 及其他实体瘤。尽管在关键的 KEYFORM-007 试验中未能达到总生存期的主要终点，但该药物在特定亚组和血液肿瘤中的探索仍在继续。
发生机制：双重拦截与免疫重启
MK-4280A 的药理逻辑基于对 T细胞 抑制路径的多点打击，旨在打破肿瘤微环境中的免疫耐受：
- LAG-3 轴：Favezelimab 阻断 LAG-3 与抗原提呈细胞（APC）上的 MHC-II 分子结合。LAG-3 通常在耗竭的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞上高表达，其激活会抑制 T 细胞的增殖和细胞因子分泌。
- PD-1 轴：Pembrolizumab 阻断 PD-1 与肿瘤细胞表面的 PD-L1/L2 结合，解除了对效应 T 细胞的直接刹车作用。
- 协同进化：PD-1 和 LAG-3 经常在同一浸润 T 细胞上共表达。研究表明，同时阻断这两个位点能够产生比单药更强的 免疫突触 稳定性，使由于慢性抗原刺激而“疲劳”的 T 细胞重新获得杀伤能力。
临床评价：MK-4280A 2026 研究图谱
| 临床领域 | 关键研究名称 | 2026 临床现状 / 结果 |
|---|---|---|
| MSS 结直肠癌 | KEYFORM-007 | 三线治疗。2025年最终分析显示 未改善 OS，但 ORR 略高于对照组。 |
| 霍奇金淋巴瘤 | KEYFORM-008 | 针对抗 PD-1 耐药的 R/R 患者，正在进行的 Phase III 试验，显示出初步临床活性。 |
| 篮子试验 (cSCC/EC) | KEYFORM-010 | 评估在皮肤鳞癌和子宫内膜癌中的辅助或联合疗效。 |
治疗策略：固定剂量与安全性考量
- Q3W 给药规程：标准方案为每三周一次静脉滴注（800mg Favezelimab / 200mg Pembrolizumab），最多持续 35 个周期。
- 安全性警戒：联合阻断两个免疫检查点可能增加 免疫相关不良反应（irAEs）。临床监测重点包括免疫性肺炎、肝炎以及 内分泌失调（如甲状腺功能减退）。
- 生物标志物筛选：尽管在 MSS CRC 中受挫，但在 2026 年的实践中，研究者更倾向于通过 PD-L1 CPS 评分和肿瘤浸润淋巴细胞上的 LAG-3 表达 来精选获益人群。
- 差异化定位：与单药帕博利珠单抗相比，MK-4280A 核心价值在于挑战 抗PD-1耐药 后的挽救性免疫治疗。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Segal NH, et al. (2025). Co-formulated favezelimab plus pembrolizumab versus standard-of-care in previously treated, PD-L1-positive mCRC: The phase 3 randomized KEYFORM-007 study. ASCO GI 2025 / Journal of Clinical Oncology. LBA248.
[2] Timmerman J, et al. (2023/2026 update). Favezelimab plus pembrolizumab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma: An open-label phase 1/2 study. Journal of Clinical Oncology. 40(suppl 16).
[3] MSD Clinical Update (2026). Safety and efficacy profiles of MK-4280A fixed-dose combination in hematologic and solid malignancies. Merck Research Laboratories.