Farletuzumab
法列图珠单抗（Farletuzumab，研发代码：MORAb-003）是一种重组人源化单克隆抗体，特异性靶向叶酸受体α（FRα，由FOLR1基因编码）。作为一种IgG1型抗体，法列图珠单抗通过与FRα高亲和力结合，旨在通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）清除高表达该受体的肿瘤细胞。临床上，它曾被广泛探索用于治疗卵巢癌及某些类型的非小细胞肺癌。尽管早期单药试验显示出良好的耐受性，但目前的研究重点已转向其抗体偶联药物（ADC）形式的演进，以克服传统单抗在晚期实体瘤中应答率有限的挑战。
分子机制：多维免疫打击与信号阻断
法列图珠单抗的作用机制复杂，主要通过免疫应答和胞内信号干扰实现抑瘤效果：
- 免疫效应募集：作为IgG1抗体，其Fc段能结合自然杀伤细胞（NK细胞）表面的CD16受体，诱导ADCC；同时激活补体系统引发CDC，通过形成膜攻击复合物（MAC）直接裂解肿瘤细胞。
- 信号通路抑制：法列图珠单抗与FRα结合后，可干扰受体与下游LYN激酶的互作，从而抑制促进细胞存活和增殖的信号传导。
- 自噬诱导与凋亡：部分研究表明，该药可能通过阻断叶酸摄取的部分非经典途径（如非转运依赖型信号），诱导肿瘤细胞进入自噬或凋亡程序。
临床评价矩阵：从单抗到ADC的演进
| 临床试验代号 | 研究设计/受试人群 | 关键结论与趋势 |
|---|---|---|
| MORAb-003-003 | III期：联合铂类化疗治疗铂敏感复发性卵巢癌。 | 全人群未达到 PFS 主要终点，但在低 CA-125 水平亚组中显示获益趋势。 |
| MORAb-202 | Farletuzumab Ecteribulin：法列图珠单抗偶联艾立布林。 | 新一代 ADC 形式，显著提升了对低/中表达 FRα 肿瘤的杀伤力。 |
诊疗策略：基于受体表达的精准分层
法列图珠单抗及其衍生药物的应用高度依赖于对病灶分子特性的深度识别：
- FRα表达量筛选：临床推荐使用免疫组化（IHC）评估肿瘤组织的受体表达强度（PS得分）。高表达人群（如得分≥75%）是该靶向方案的最优受试群体。
- 生物标志物联合监测：CA-125水平与该药的应答强度存在负相关性，反映了肿瘤负荷及循环抗体捕获对药效的影响。
- 克服免疫逃逸：由于单抗可能引发调节性T细胞（Tregs）募集，目前的策略倾向于将其与免疫检查点抑制剂或局部化疗序贯联用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Vergote I, et al. (2016). Farletuzumab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-sensitive ovarian cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study. Journal of Clinical Oncology. 34(11):1187-1194.[Academic Review]
[权威点评]：该项III期研究虽然未达整体生存终点，但为后续FRα靶点的亚群筛选及ADC药物开发提供了关键数据基础。
[2] Konner JA, et al. (2010). Farletuzumab, a humanized monoclonal antibody against folate receptor alpha, in epithelial ovarian cancer: a phase I study. Clinical Cancer Research. 16(21):5288-5295.
[核心价值]：首次在临床中验证了法列图珠单抗在人体内的安全性和靶向FRα的选择性。