FLT3-ITD
FLT3-ITD（FLT3 Internal Tandem Duplication），即 FLT3 内部串联重复突变，是急性髓系白血病 (AML) 中最常见且最具临床意义的驱动突变（约占 AML 的 25%）。该突变发生在 FLT3 受体的近膜结构域 (Juxtamembrane Domain, JMD)，涉及一段 DNA 序列（通常为 3-400 bp）的框内复制和插入。这种结构改变破坏了 JMD 对激酶域的负向调控（自抑制），导致受体发生不依赖配体的组成性二聚化和持续激活。与 FLT3-TKD 点突变不同，FLT3-ITD 能够强力激活 STAT5 信号通路，这与其导致的白血病细胞增殖失控及预后不良密切相关。临床上，FLT3-ITD 阳性通常预示着复发风险高、总生存期短，且高等位基因比 (Allelic Ratio, AR) 的患者通常被归为高危组，需考虑异基因造血干细胞移植。
分子机制：拉链解开，引擎狂转
FLT3-ITD 的致病机制是结构生物学与信号转导异常的经典案例。
- 自抑制的破坏 (Disruption of Auto-inhibition)：
正常情况下，FLT3 的近膜结构域 (JMD) 形成一个刚性的螺旋结构，像“拉链”一样紧贴在激酶结构域的 N-叶和 C-叶之间，物理阻断 ATP 和底物的结合，维持激酶的非活性状态。ITD 突变通过插入重复序列，延长并扭曲了 JMD，使其变得柔性化，无法维持这种“闭合”构象。这导致激酶结构域暴露，发生自发的同源二聚化和转磷酸化。 - STAT5 的异常劫持：
与野生型 FLT3（仅激活 MAPK/PI3K）不同，FLT3-ITD 突变蛋白获得了独特的新功能：强力激活 STAT5。ITD 序列本身可能产生了新的 STAT5 结合基序（如 Y591）。激活的 STAT5 进入细胞核，上调 PIM1、BCL-xL 和 Cyclin D1，赋予白血病细胞极强的抗凋亡能力和增殖优势。 - 内质网滞留 (ER Retention)：
FLT3-ITD 蛋白常表现为成熟受损（低糖基化，130kDa），并在内质网中滞留。有趣的是，内质网中的 FLT3-ITD 即可激活 STAT5，这种异常的空间信号转导是其致癌性的关键一环。
[Image:FLT3_ITD_constitutive_activation_STAT5.png|100px|ITD 突变特异性激活 STAT5 通路]
临床警示：等位基因比 (AR) 的决定权
高危定义的基石
并非所有 FLT3-ITD 患者预后都一样差。NCCN 和 ELN 指南高度强调等位基因比 (Allelic Ratio, AR) 的重要性。
AR = FLT3-ITD 面积 / FLT3-WT 面积
- 高 AR (> 0.5)： 提示突变克隆占主导，或伴有野生型等位基因丢失 (LOH)。无论 NPM1 状态如何，均属预后不良组，强烈建议一线化疗缓解后进行移植 (allo-HSCT)。
- 低 AR (< 0.5) + NPM1 突变： 预后相对较好（属中危或低危），可能仅需化疗+靶向药，不一定首选移植。
药物选择与耐药博弈
针对 FLT3-ITD 的治疗策略高度依赖于药物的结合模式（Type I vs Type II）及其对耐药突变的覆盖能力。
| 药物代次/类型 | 代表药物 | 对 ITD 的疗效与局限 |
|---|---|---|
| 1代 Type I (泛抑制) | 米多斯莫 (Midostaurin) | 一线标准 (RATIFY)。对 ITD 有效，但效力较弱，主要依靠联合化疗。 |
| 2代 Type I (高特异) | 吉瑞替尼 (Gilteritinib) | 复发难治首选 (ADMIRAL)。双杀 ITD 和 TKD (D835)。耐药主要由 F691L 引起。 |
| 2代 Type II (超强效) | 奎扎替尼 (Quizartinib) | 一线/复发 (QuANTUM-First)。对 ITD 抑制力极强（KD50 < 1nM）。由于不抑制 TKD，极易诱发 D835 耐药突变。需监测 QT 间期。 |
| 1代 Type II (多靶点) | 索拉非尼 (Sorafenib) | 常用于移植后维持治疗。虽为老药，但数据显示能降低 ITD+ 患者移植后复发率。 |
耐药后的“B计划”
1. 维奈克拉 (Venetoclax) 联合： BCL-2 抑制剂与 FLT3 抑制剂（如吉瑞替尼）具有极强的协同作用，是克服 F691L 或旁路耐药的有效手段。
2. 下一代药物： Crenolanib (针对 D835 和 F691L 有效) 和 Tuspetinib (HM43239) 正在临床试验中展现潜力。
3. 免疫治疗： Menin抑制剂 在伴有 NPM1 或 KMT2A 重排的 FLT3-ITD 患者中显示出希望。
学术参考文献与权威点评
[1] Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. (1996). Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911-1918.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定 FLT3-ITD 突变，揭示了其在 AML 中的普遍性及作为分子标志物的潜力，开启了 AML 靶向治疗研究的大门。
[2] Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. (2002). Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326-4335.
[学术点评]：预后分层。该项大规模研究确立了 FLT3-ITD 突变负荷（等位基因比，AR）与预后的负相关性，为 ELN 指南将高 AR 纳入高危组提供了循证依据。
[3] Choudhary C, Schwäble J, Brandts C, et al. (2007). AML-associated Flt3 kinase domain mutations show signal transduction differences compared with Flt3 ITD mutations. Blood. 2007;109(5):2125-2132.
[学术点评]：机制解析。深入比较了 ITD 与 TKD 突变的信号差异，发现仅 ITD 能强力激活 STAT5，解释了为何 ITD 患者预后更差且临床表型更具侵袭性。
[4] Perl AE, et al. (2022). Follow-up of patients with R/R FLT3-mutated AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022;139(23):3366-3375.
[学术点评]：长期随访。ADMIRAL 试验的长期数据再次证实吉瑞替尼在复发难治 FLT3-ITD 患者中的生存获益，并详细分析了治疗后的克隆演化和耐药机制。