ErbB3
ErbB3（v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3），亦称为 HER3，是 ErbB 受体家族中独特的“伪激酶” (Pseudokinase) 成员。与家族其他成员不同，ErbB3 的胞内激酶结构域缺乏关键的催化残基（Asp813），因此几乎没有自身磷酸化活性（被戏称为“哑巴”受体）。然而，它在结合配体（神经调节蛋白, NRG/Heregulin）后，必须与其配偶体（主要是 HER2）形成异源二聚体。在这种组合中，ErbB3 发挥着致命的作用：它的 C 末端拥有一串密集的 PI3K 结合位点，是 ErbB 家族中激活 PI3K-AKT 生存通路最强的介导者。在临床上，HER3 的上调是 EGFR 突变肺癌及 HER2 阳性乳腺癌产生耐药性的主要逃逸机制。近期，靶向 HER3 的抗体偶联药物 (ADC) 如 HER3-DXd (Patritumab deruxtecan) 已在耐药肿瘤中展现出突破性疗效。
分子机制：“聋哑”互补与致命招募
ErbB3 的生物学功能必须在“异源二聚化”的背景下理解。它与 HER2 的关系被学术界形象地描述为“聋哑互补”（The Deaf and the Dumb）：
- 有口难言 (Impaired Kinase)：
ErbB3 的激酶结构域在进化上发生了退化，缺乏结合 ATP 和催化磷酸转移的关键残基。因此，单独的 ErbB3 无法传递信号。 - 黄金搭档 (HER2-HER3)：
HER2 是“聋子”（不结合配体），ErbB3 是“哑巴”（不发信号）。但当 ErbB3 结合配体（如 NRG1）后，它会发生构象改变，暴露出二聚化手臂，紧紧抓住 HER2。HER2 利用其强效激酶对 ErbB3 的胞内尾部进行磷酸化。 - PI3K 磁铁 (The PI3K Magnet)：
一旦被 HER2 磷酸化，ErbB3 的长 C 末端尾部会暴露出 6 个 YXXM 模体。这些位点对 PI3K 的调节亚基 (p85) 具有极高的亲和力。因此，HER2-HER3 二聚体是肿瘤细胞中驱动细胞存活（Anti-apoptosis）最有效的分子机器。
[Image:HER2_HER3_PI3K_signaling.png|100px|HER2-HER3 激活 PI3K 通路]
临床警示：耐药性的“逃生舱”
EGFR/HER2 抑制剂的克星
在 EGFR突变 肺癌或 HER2阳性 乳腺癌的治疗中，肿瘤细胞常通过反馈性上调 HER3 来对抗药物。
旁路激活机制：
当使用 奥希替尼 或 曲妥珠单抗 阻断主要信号时，细胞会增加膜表面的 HER3 表达，并分泌配体 NRG1。HER3 与残留的 EGFR 或 HER2 结合，重新激活 PI3K-AKT 通路，导致肿瘤细胞在药物压力下存活。这使得 HER3 成为攻克耐药的关键靶点。
| 临床情境 | 分子机制 | 新兴治疗策略 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (EGFR TKI耐药) | HER3 表达上调，作为药物内吞的载体 | HER3-DXd (Patritumab deruxtecan)：利用 HER3 将化疗载荷送入细胞，不依赖 HER3 信号阻断，而是依赖其作为运输受体。 |
| NRG1融合 实体瘤 | NRG1 基因融合产生大量配体，过度激活 HER2-HER3 | Zenocutuzumab (MCLA-128)：双特异性抗体，同时阻断 HER2 和 HER3 的结合，主要用于胰腺癌和肺癌。 |
| 乳腺癌 (HER2+/低表达) | HER2-HER3 二聚体驱动 | 帕妥珠单抗：专门阻断 HER2-HER3 二聚化结构域。目前也在探索 HER3-DXd 在 HER2 低表达/耐药人群中的应用。 |
治疗演进：从“不可成药”到“特洛伊木马”
由于 HER3 缺乏有效的激酶活性，传统的小分子抑制剂 (TKI) 难以对其进行设计（无法竞争 ATP 结合袋）。因此，HER3 曾长期被认为是“不可成药”的。
- 裸抗体时代 (失败与探索)：
早期的单克隆抗体（如 Patritumab）试图通过阻断配体结合或抑制二聚化来发挥作用，但在临床试验中单药疗效有限。这表明仅仅“堵住”HER3 不足以杀死肿瘤细胞。 - ADC 时代 (转机)：
思路转变为将 HER3 视为一个“特洛伊木马”。HER3-DXd 等药物不依赖于抑制 HER3 的信号，而是利用肿瘤细胞表面高表达的 HER3 作为停靠点，通过受体介导的内吞作用进入细胞，释放剧毒的拓扑异构酶抑制剂，从而杀灭耐药肿瘤。这种机制绕过了激酶活性的问题。
学术参考文献与权威点评
[1] Citri A, Skaria KB, Yarden Y. (2003). The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and ErbB-3. Experimental Cell Research. 2003;284(1):54-65.
[学术点评]：生动比喻。Yarden 教授团队首次使用“聋哑”概念来解释 HER2 和 HER3 的强制性共生关系，阐明了为什么两者必须协同作用才能致癌。
[2] Baselga J, Swain SM. (2009). Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nature Reviews Cancer. 2009;9(7):463-475.
[学术点评]：重新发现。这篇里程碑式的综述将 HER3 从“无用受体”的误区中拉回视野，确立了其作为 PI3K 通路核心激活者和药物耐药关键介质的地位。
[3] Yu HA, Goto K, Hayashi H, et al. (2023). HERTHENA-Lung01: Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(35):5363-5375.
[学术点评]：HER3-DXd 关键试验。证实了靶向 HER3 的 ADC 药物在多线治疗失败（包括奥希替尼耐药）的 EGFR 突变肺癌中具有显著疗效，开辟了肺癌治疗新赛道。
[4] Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. (2022). Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion-positive cancers. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(16_suppl):105.
[学术点评]：泛癌种治疗。针对罕见的 NRG1融合 肿瘤，双特异性抗体展现出“异病同治”的潜力，验证了阻断配体依赖性二聚化的有效性。