Duvelisib
Duvelisib（研发代号：IPI-145，商品名：Copiktra）是一款口服、高选择性的 PI3K-δ 和 PI3K-γ 双重抑制剂。它在恶性 B 细胞中通过抑制 p110δ 亚型直接阻断 BCR 信号传导，同时在肿瘤微环境中的免疫细胞（如巨噬细胞和 T 细胞）中抑制 p110γ，从而削弱微环境对肿瘤细胞的保护作用。Duvelisib 已获 FDA 批准用于治疗既往接受过至少两次治疗的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。此外，它在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等 T 细胞恶性肿瘤中也显示出独特的应用前景，是精准免疫代谢治疗领域的代表性药物。
分子机制：协同抑制肿瘤与微环境
Duvelisib 的双重抑制特性赋予了其在造血系统肿瘤治疗中的差异化优势。
- δ 亚型抑制 (恶性细胞)：
在 CLL 和 NHL 细胞中，抑制 PI3Kδ 可切断 BCR 和趋化因子受体信号，导致 AKT 激活下调，诱导细胞凋亡并减少其在淋巴结内的增殖。 - γ 亚型抑制 (免疫微环境)：
PI3Kγ 主要调控髓系细胞（如 MDSC 和 M2 型巨噬细胞）的趋化与功能。抑制 γ 亚型可重塑肿瘤免疫微环境，减少免疫抑制性细胞的聚集，增强抗肿瘤 T 细胞的浸润与活性。 - 打破归巢机制：
通过协同作用，Duvelisib 能更有效地干扰恶性淋巴细胞与基质细胞间的相互作用，将肿瘤细胞“驱逐”至外周血，暴露于治疗药物中。
临床图谱：基于 DUO 试验的疗效评估
黑框警告与安全性监控
Duvelisib 带有严重的毒性风险警告，包括：严重感染（PJP、CMV）、致命性结肠炎/腹泻、皮肤毒性及肝毒性。2026 年临床共识强调，在使用过程中必须进行 PJP 预防性治疗。
| 主要试验 | 研究背景与设计 | 临床数据与获益 |
|---|---|---|
| DUO 试验 | 对比 Duvelisib 与 奥法妥木单抗 治疗复发性 CLL/SLL。 | PFS 显著延长（13.3 vs 9.9 个月），在 17p缺失 患者中疗效尤为突出。 |
| DYNAMO 试验 | 在顽固性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中评估。 | ORR 达到 47.3%，证明其在滤泡性淋巴瘤中的治疗价值。 |
| PRIMO 试验 | 针对复发/难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）。 | ORR 约 49%–50%，为这类难治性疾病提供了新的口服靶向选择。 |
治疗策略：临床管理的精细化
- 感染管理： 必须在治疗开始前及整个过程中进行 PJP预防（如使用复方新诺明）及常规 CMV 监测。
- 免疫相关毒性干预： 出现 2 级以上腹泻时应停药。若确诊为免疫性结肠炎，需给予全身性糖皮质激素治疗。
- 序贯治疗： 2026 年最新共识建议，对于 BTK 抑制剂耐药的 CLL 患者，Duvelisib 是关键的后续治疗选择。
学术参考文献与权威点评
[1] Flinn IW, et al. (2018). Duvelisib, a dual PI3K-δ,γ inhibitor, is active in advanced hematologic malignancies. Blood. 2018;131(8):877-887.
[学术点评]：该研究确立了 Duvelisib 在 CLL 和 iNHL 中的治疗地位，并阐明了其双重抑制机制的药理基础。
[2] Flinn IW, et al. (2018). The DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood. 2018;132(23):2446-2455.
[学术点评]：关键性 III 期试验。奠定了 Duvelisib 作为 CLL 二线及以上疗法的重要依据。
[3] Horwitz SM, et al. (2022). Duvelisib in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (PRIMO). American Journal of Hematology. 2022;97(11):1423-1432.
[学术点评]：展示了 Duvelisib 在难治性 PTCL 这一极高医疗需求领域的潜在价值。