Darovasertib
达罗他替（Darovasertib；研发代号：IDE196 / LXS196）是一种处于 注册临床阶段 的、强效且高选择性的口服 蛋白激酶 C（PKC）抑制剂。由 IDEAYA Biosciences（获诺华授权）开发。达罗他替主要靶向由 GNAQ 或 GNA11 基因突变驱动的肿瘤，是目前治疗 葡萄膜黑色素瘤（UM）及其转移性病变（MUM）最具前景的靶向药物之一。通过与 c-MET 抑制剂（如克唑替尼）联用，达罗他替展现了显著的肿瘤缩小率和生存获益，有望打破该罕见眼部恶性肿瘤长期缺乏有效治疗方案的僵局。
分子机制：精准狙击 GNAQ 突变级联
达罗他替的开发基于对葡萄膜黑色素瘤独特分子遗传学的深度理解：
- 拦截致癌激酶： 超过 90% 的 UM 患者携带 GNAQ 或 GNA11 突变，这些突变会导致 PKC 信号通路的恒定激活。达罗他替通过抑制 PKC，直接切断下游 MAPK 和 YAP/TAZ 促生长信号。
- 克服单药耐药： 研究发现，肿瘤常通过激活 c-MET 通路来规避单一 PKC 抑制。因此，达罗他替常与 c-MET 抑制剂联用，通过“双重通路封堵”实现更深度的肿瘤抑制。
- 诱导细胞周期阻滞： 该药能有效诱导肿瘤细胞进入 G1 期停滞，并触发 Caspase 介导的细胞凋亡。
临床矩阵：UM 治疗的范式转移
| 临床场景 | 联合/单药方案 | 临床产出 (数据参考) | 当前地位 (2026) |
|---|---|---|---|
| 转移性 UM (一/二线) | 达罗他替 + 克唑替尼 | cORR 约 45%-50% | 处于 III 期注册性临床研究，有望获批。 |
| 新辅助治疗 | 眼原发病灶术前用药 | 显著缩小肿瘤体积 | 旨在通过降期治疗实现 保眼目标。 |
| 皮肤黑色素瘤 | GNAQ 突变亚型 | 初步临床获益 | 处于早期探索阶段。 |
安全性管理：平衡效力与耐受性
- 胃肠道毒性： 最常见的不良事件包括恶心、腹泻和呕吐。通过 随餐服用 或早期支持性治疗可有效缓解。
- 循环系统监测： 联合克唑替尼使用时，需警惕 低血压 或水肿风险。
- 皮肤反应： 观察到部分患者出现轻至中度皮疹。
- 实验室指标： 定期复查 肌酸磷酸激酶 (CK) 和肝酶，尤其在剂量爬坡阶段。
关键相关概念
学术参考文献与行业洞察
[1] Meredith I, et al. (2024/2025). Darovasertib and Crizotinib Combination in Metastatic Uveal Melanoma. ASCO Annual Meeting Data Presentation.
[核心点评]：该项联合疗法数据被认为是 UM 靶向治疗史上的一次质变，ORR 远超历史对照。
[2] IDEAYA Biosciences Press Release (2026 更新). Progress in Registrational Trial for Darovasertib. [Official Archive]. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了达罗他替如何通过新辅助疗法改变 UM 患者的“保眼”生存标准。