DNA 错配修复
DNA 错配修复 (Mismatch Repair, MMR) 是生物体内一种高度保守且至关重要的 DNA 修复机制。它主要负责纠正 DNA 复制过程中因 DNA 聚合酶 校对失误而遗漏的碱基配对错误（如 A-C 或 G-T 错配）以及微小的插入/缺失环。通过精确识别并切除新合成链上的错误碱基，MMR 能将 DNA 复制的保真度提高 100-1000 倍。MMR 系统的功能缺陷（称为 dMMR）会导致基因组突变率显著上升，是诱发 微卫星不稳定 (MSI) 及 林奇综合征 等遗传性肿瘤的核心机制。
分子步骤：MMR 如何识别“谁是对的”？
MMR 系统的核心难点在于识别错配碱基对中的哪一个是“错误”的（子链），而哪一个是“正确”的模板（母链）。
- 损伤识别： 真核细胞中，MutSα (MSH2-MSH6) 识别单个碱基错配，而 MutSβ (MSH2-MSH3) 则识别较长的插入/缺失环。
- 链识别 (Strand Discrimination)： 不同于原核生物利用 DNA 甲基化，真核生物主要依靠复制过程中的 PCNA (滑动夹) 的极性和子链上暂时存在的 缺口 (Nicks) 来锁定新合成的子链。
- 募集与切除： MutLα (MLH1-PMS2) 被招募到损伤部位。PMS2 发挥内切酶活性，在错配碱基附近切开子链。随后在 EXO1 (外切酶 1) 等酶的作用下，错误段被移除。
- 合成与连接： DNA 聚合酶以正确的母链为模板，重新合成缺失片段，最后由 DNA 连接酶 封口。
MMR 缺陷 (dMMR) 的临床意义
| 临床维度 | 影响与表现 | 临床价值 |
|---|---|---|
| 遗传性筛查 | MMR 基因的胚系突变。 | 诊断 林奇综合征，评估家族性结直肠癌风险。 |
| 免疫治疗预测 | dMMR 导致 MSI-H，产生大量 新抗原。 | 作为 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的强力 生物标志物。 |
| 预后评估 | 早期结直肠癌中，dMMR 患者预后通常较好。 | 指导 II 期结直肠癌患者是否进行辅助化疗。 |
权威参考文献与专家点评
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Modrich, P. (2006). Mechanisms in eukaryotic mismatch repair. Journal of Biological Chemistry, 281(41), 30305-30309.
[专家点评]：诺奖得主 Modrich 的综述，清晰界定了 MutS 和 MutL 复合体在修复识别中的生化逻辑。
[2] Kunkel, T. A., & Erie, D. A. (2015). Eukaryotic mismatch repair in relation to DNA replication. Annual Review of Genetics, 49, 291-313.
[专家点评]：详述了 MMR 修复如何与 DNA 复制工厂协同作用，是理解保真度的核心文献。
[3] Le, D. T., et al. (2015). PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. NEJM, 372(26), 2509-2520.
[专家点评]：临床研究里程碑，将 MMR 从基础生化研究推向了肿瘤免疫治疗的最前沿。