D3S-001
D3S-001（通用名：Elisrasib）是一种高活性、高选择性且具有强入脑能力的下一代KRAS G12C共价抑制剂。作为小分子药物，D3S-001通过特异性结合处于失活状态（GDP结合态）的KRAS G12C蛋白，阻断其与鸟苷酸交换因子（GEF）的相互作用，从而通过不可逆的共价键锁定蛋白构象。与第一代抑制剂（如索托拉西布）相比，D3S-001表现出更快的靶点结合动力学，能够有效克服由生长因子诱导的核苷酸循环导致的原发性耐药。该药物在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）及胰腺癌的临床研究中展现了突破性的缓解率，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定。
分子机制：攻克核苷酸循环的动力学优势
D3S-001的设计理念针对了第一代KRAS G12C抑制剂的局限性，特别是在细胞内外复杂信号干扰下的抑制稳定性：
- 快速靶点结合：研究表明D3S-001具有极高的共价结合效率。在KRAS蛋白从失活态向激活态转化的极短窗口期内，它能迅速锁定第12位的半胱氨酸，从而在源头上阻断信号。
- 抵御生长因子逃逸：传统的抑制剂在EGF或HGF等配体存在时效价下降明显，因为这些因子会加速KRAS的核苷酸循环。D3S-001通过更优的动力学特性，即使在信号活跃的环境中仍能维持对KRAS的深度压制。
- 卓越的脑渗透性：分子结构经过优化，能够高效跨越血脑屏障。临床前数据显示其脑组织与血浆药物比值极高，为解决ALK或EGFR类似突变患者常见的脑转移问题提供了可能。
临床活性与安全性矩阵
| 评价维度 | D3S-001 表现 | 临床价值 |
|---|---|---|
| 初治ORR | 约73.5% (泛瘤种) | 显著高于一代药的历史对照数据。 |
| 耐药后活性 | 约30% 的客观缓解率 | 为索托拉西布耐药后的患者提供解救可能。 |
| 颅内缓解 | 具有显著的颅内病灶缩小 | 填补了KRAS突变患者脑转移治疗的空白。 |
诊疗策略：从单药方案到联合增效
D3S-001目前的临床开发覆盖了从单药后线到联合前线的全路径：
- NSCLC二线及以后：作为单药用于化疗或免疫治疗失败后的KRAS G12C阳性患者，重点解决获得性耐药。
- 联合免疫策略：正在探索联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）的一线方案，旨在利用其快速杀伤诱导的免疫原性增强免疫应答。
- 联合抗血管/化疗：针对结直肠癌患者，联合西妥昔单抗（EGFR单抗）可产生垂直阻断效应，协同抑制MAPK通路，提高完全缓解率。
- 毒性管理：常见的不良反应包括转氨酶升高、恶心及腹泻。临床建议用药初期定期监测肝功能。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] George Chen, et al. (2024). D3S-001, a KRAS G12C Inhibitor with Rapid Target Engagement Kinetics, Overcomes Nucleotide Cycling. Cancer Discovery.[Academic Review]
[权威点评]：该研究从动力学角度揭示了elisrasib如何通过更快的结合速度克服传统G12C抑制剂的耐药瓶颈。
[2] Shun Lu, et al. (2025). D3S-001 in advanced solid tumors with KRAS G12C mutations: a phase 1 trial. Nature Medicine.
[临床价值]：本项I期临床结果确立了D3S-001在高缓解率、脑转移控制及安全性方面的临床标杆地位。