D-1553
D-1553（通用名：格里罗西布/Garsorasib）是一款由益方生物自主研发的、具有全球自主知识产权的强效KRASG12C不可逆共价抑制剂。作为国产靶向药物在KRAS领域的领军药物，D-1553旨在解决既往被认为不可成药的致癌驱动基因突变。临床研究显示，该药物在治疗携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）中展现出优异的抗肿瘤活性和良好的安全性。
分子机制：高选择性的共价捕获
D-1553通过精准设计的分子结构，实现了对KRASG12C致癌蛋白的异构锁定。
- 共价结合：D-1553含有一个高活性的亲电基团，能特异性地与KRASG12C突变蛋白12位上的半胱氨酸残基形成共价键。
- SwitchII口袋嵌入：药物分子嵌入蛋白表面的SwitchII变构口袋，将KRAS蛋白维持在GDP结合的非活性状态。
- 通路级联阻断：通过使KRAS失活，显著抑制下游MAPK通路（如ERK磷酸化）及PI3K通路的激活。
- 脑渗透性优化：分子结构经过优化，具备良好的血脑屏障穿透能力，可有效应对临床上的脑转移难题。
临床图谱：D-1553-01研究数据矩阵
| 癌种类型 | 临床表现 | 核心结论 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | 在多线治疗失败的患者中，ORR达40.5%，DCR达91.9%。 | 展现出与国际顶尖药物相当的二线治疗潜力。 |
| 结直肠癌 | 单药及联合西妥昔单抗方案均观察到明显的肿瘤回缩。 | 正在进行的联合用药试验显示出更强的协同获益。 |
| 脑转移队列 | 颅内缓解率优异，部分患者实现颅内病灶完全缓解。 | 有望成为肺癌脑转移患者的关键靶向药物。 |
治疗策略：安全性与精准化用药
- 精准筛查：临床应用前必须通过NGS（二代测序）或PCR方法确认患者存在KRASG12C突变。
- 肝毒性预警：重点监测转氨酶水平。临床数据显示D-1553的肝安全性整体受控，但仍需遵医嘱定期复查。
- 剂量管理：常见剂量相关不良反应为腹泻及皮疹。通过剂量调整（减量或暂停）可有效管理毒性。
- 耐药监控：建议在治疗过程中通过液体活检（ctDNA）监测潜在的旁路激活，如MET扩增。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wu YL, et al. (2023). Efficacy and Safety of D-1553 in Patients with KRAS G12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. JTO. 2023;18(11).
[学术点评]：该项多中心研究证实了国产抑制剂在广泛中国人群中的高效性与安全性。
[2] Gao B, et al. (2024). Pharmacokinetics and initial activity of D-1553 in advanced solid tumors. CCR. 2024.
[学术点评]：揭示了D-1553卓越的药代动力学特性及其在脑转移控制中的潜能。
[3] InventisBio Academic Review. (2025). Next-generation KRAS inhibitors: Garsorasib pipeline update. Academic Review.
[学术点评]：综合分析了D-1553在联合免疫治疗及克服耐药方面的最新转化医学证据。