Carfilzomib
卡非佐米(Carfilzomib)，商品名为凯普利（Kyprolis），研发代码为 PR-171，是由安进(Amgen)研发的一种第二代、口服不可用的强效蛋白酶体抑制剂。该药通过不可逆地结合 20S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性位点（β5 亚基），阻断细胞内错误折叠蛋白的降解，进而诱导肿瘤细胞凋亡。卡非佐米主要用于治疗既往接受过至少一种治疗方案的 复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。相较于第一代抑制剂硼替佐米，卡非佐米展现出更优的临床缓解深度和更低的周围神经病变发生率，已成为骨髓瘤二线及以后标准治疗方案的基石。
分子机制：泛素-蛋白酶体系统的深度拦截
卡非佐米是一种具有高度靶向特异性的四肽环氧酮。它的药理作用聚焦于真核细胞蛋白质降解的核心机器：
- 不可逆抑制： 凯普利分子末端的环氧酮基团与 20S 蛋白酶体 β5 亚单位（糜蛋白酶样活性中心）的 N-末端苏氨酸残基形成永久的共价键。这种 不可逆结合 导致蛋白酶体功能长效丧失，只有新合成的酶才能恢复功能。
- 诱导内质网应激： 多发性骨髓瘤细胞分泌大量的单克隆免疫球蛋白。卡非佐米阻断蛋白质降解后，细胞内大量错误折叠和受损蛋白蓄积，诱发剧烈的 内质网应激 (ER Stress)，激活促凋亡信号通路。
- 高选择性优势： 与第一代抑制剂相比，卡非佐米对非蛋白酶体靶标（如组织蛋白酶等）的亲和力显著降低。这一特征解释了其临床上周围神经病变（Neuropathy）发生率较低的生物学基础。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 治疗方案 / 人群 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| ENDEAVOR | Kd (卡非佐米+地塞米松) vs Vd (硼替佐米+地塞米松)。 | PFS 翻倍：18.7 个月 vs 9.4 个月；死亡风险降低 21%，确立了更优的一线/二线选择。 |
| ASPIRE | KRd (卡非佐米+来那度胺+地塞米松) 三联疗法。 | 在 RRMM 患者中获得 87.1% 的客观缓解率 (ORR)，中位 OS 显著延长。 |
| CANDOR | DKd (达拉非尼+卡非佐米+地塞米松)。 | 针对高危人群表现强劲，展现了 CD38 单抗联合二代 PI 的深度获益。 |
诊疗策略：心脏安全管理与精准用药
卡非佐米的应用需要临床医师在追求深度缓解的同时，严格把控系统性风险：
- 心脏风险基线评估： 卡非佐米具有特异性的 心脏毒性 风险（发生率约 7%）。给药前必须评估 NT-proBNP 及左室射血分数（LVEF），对伴有严重高血压或充血性心衰的患者需谨慎选择并严密监测。
- 阶梯式剂量调整： 标准方案通常从 20 mg/m² 起步，若第一周耐受良好，可根据方案调整至 27、56 或 70 mg/m²。
- 水化与容量控制： 为预防 肿瘤溶解综合征（TLS）和急性肾损伤，给药前后需进行适度水化，但对有心衰倾向者需平衡液体输入量以防肺水肿。
- 周围神经病变管理： 虽风险较低，但对于既往使用硼替佐米已产生严重神经病变的患者，卡非佐米是理想的换药选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Dimopoulos MA, et al. (2016). Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项头对头研究确立了二代 PI 较一代 PI 的绝对 PFS 优势。
[2] Stewart AK, et al. (2015). Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：ASPIRE 试验证明了 KRd 三联方案在改善患者总生存期方面的巨大潜力。