Kyprolis
凯普利(Kyprolis)，通用名为卡非佐米(Carfilzomib)，研发代码为 PR-171，是由安进开发的一种里程碑式的第二代强效蛋白酶体抑制剂。该药通过不可逆地结合 20S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性位点（beta 5 亚单位），阻断受损或错误折叠蛋白的降解通路，从而引发细胞内应激并诱导肿瘤细胞凋亡。凯普利主要用于治疗既往接受过至少一种治疗方案的 复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。其与地塞米松或来那度胺组成的联合方案，显著延长了晚期骨髓瘤患者的无进展生存期（PFS），是血液肿瘤精准治疗的重要武器。
分子机制：泛素-蛋白酶体系统的精准拦截
凯普利的药理作用建立在对细胞内蛋白质动态平衡的剧烈破坏之上，其具体过程包括：
- 不可逆共价结合： 凯普利分子末端的环氧酮基团能够与 20S 蛋白酶体的 beta 5 亚单位（负责糜蛋白酶样活性）发生不可逆的化学反应。这种结合方式相比一代药（硼替佐米）更持久，意味着细胞必须重新合成新的蛋白酶体才能恢复降解功能。
- 诱导内质网应激： 骨髓瘤细胞作为浆细胞肿瘤，具备极高的蛋白质合成与分泌负荷。凯普利阻断蛋白酶体后，大量“废弃”蛋白在胞内蓄积，引发致命的 内质网应激 (ER Stress)，激活未折叠蛋白反应 (UPR) 并触发凋亡。
- 低神经毒性特征： 相比于一代药物，凯普利对非蛋白酶体靶点（如组织蛋白酶）的交叉抑制极低，这在临床上体现为 周围神经病变 (PN) 的发生率大幅下降。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 治疗方案 / 人群 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| ENDEAVOR | Kd (凯普利+地塞米松) vs Vd (一代药方案)。 | PFS 翻倍：18.7 个月 vs 9.4 个月；死亡风险显著降低，确立了 Kd 的二线优选地位。 |
| ASPIRE | KRd (凯普利+来那度胺+地塞米松) 三联。 | 客观缓解率 (ORR) 达 87.1%；显著延长了总生存期 (OS)。 |
| CANDOR | DKd (达拉非尼+凯普利+地塞米松)。 | 展现了 CD38 单抗联合二代 PI 在高危复发人群中的极强缓解深度。 |
诊疗策略：心脏安全风险与疗效的平衡
凯普利在临床应用中需要实施细致的“三维一体监测”管理路径：
- 心血管风险基线评估： 凯普利具有潜在的 心脏毒性（如心衰、缺血、心律失常）。治疗前必须评估 LVEF 和 NT-proBNP。对于合并高血压、冠心病的患者，用药期间需严密监测血压和容量负荷。
- 精细水化管理： 为预防 肿瘤溶解综合征（TLS）和肾损伤，输注前后需适度水化，但应警惕对于心脏功能不全患者的过量补液风险。
- 剂量阶梯递增： 标准给药方案通常在第一周采用 20 mg/m² 剂量，若耐药性良好，则从第二周起提升至 27、56 或 70 mg/m²，以最大化缓解率。
- PN 切换方案： 对于在一代药物（硼替佐米）治疗中出现不可耐受周围神经病变的患者，凯普利是实现持续治疗的首选替代方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Dimopoulos MA, et al. (2016). Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项大型三期头对头研究确立了凯普利在治疗复发性骨髓瘤中的绝对疗效优势。
[2] Stewart AK, et al. (2015). Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：ASPIRE 试验证实了凯普利三联疗法在显著提高生存期方面的突破，改写了临床治疗指南。