Cabozantinib
卡博替尼(Cabozantinib)，商品名为 Cabometyx（片剂）或 Cometriq（胶囊），是由Exelixis研发的一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其核心药理作用在于同时强效抑制 MET、VEGFR 1/2/3、AXL、RET、KIT 及 FLT3 等多种受体。通过阻断这些关键激酶，卡博替尼能够显著抑制肿瘤血管生成、侵袭及转移，并能克服部分肿瘤对传统抗血管生成药物的耐药性。目前，该药已获批用于治疗 晚期肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）及多种类型的 甲状腺癌，是晚期实体瘤治疗的重要支柱方案。
分子机制：多靶位协同拦截
卡博替尼的临床优越性源于其对肿瘤生长与微环境调节的多维打击模式：
- 抑制 MET 逃逸通路： 许多肿瘤在接受抗血管生成治疗后，会通过上调 MET 信号来实现耐药和远程转移。卡博替尼能直接阻断 HGF/MET 轴，从而在根源上抑制肿瘤细胞的“上皮-间质转化”（EMT）和侵袭能力。
- 强效抗血管生成： 通过靶向 VEGFR-2，该药能直接阻断肿瘤新生血管的形成，切断其营养供给。相比其他单靶点药物，卡博替尼的 VEGFR 抑制作用更为持久且深度。
- 重塑肿瘤微环境： 卡博替尼能够抑制 AXL 受体，AXL 在调节肿瘤免疫逃逸中起关键作用。抑制 AXL 可减少髓系来源抑制细胞（MDSCs）的积聚，增强 T 细胞的抗肿瘤功能。
- 骨病灶控制能力： 临床研究发现卡博替尼在控制 骨转移 方面具有独特优势，这与其对破骨细胞及成骨细胞相关通路（如 MET/VEGFR）的同时干预密切相关。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 适应症 / 方案 | 关键数据与获益 |
|---|---|---|
| METEOR | 既往抗血管治疗失败的晚期 RCC。 | 相比依维莫司，中位 OS (总生存期) 显著延长，死亡风险降低 34%。 |
| CELESTIAL | 既往经多吉美治疗后的晚期 HCC。 | 显著延长了经治肝癌患者的 OS，确立了肝癌二线治疗的标准。 |
| CheckMate 9ER | 一线晚期 RCC (联合 纳武利尤单抗)。 | PFS 翻倍 (16.6 个月 vs 8.3 个月)，开启了“免疫+靶向”一线金标准时代。 |
诊疗策略：多靶点时代的管理平衡
卡博替尼的应用需要对强效获益与显著毒性进行精准管理：
- 免疫靶向联合优先： 在晚期肾癌一线治疗中，卡博替尼联合 纳武利尤单抗（O 药）已获得各大指南最高等级推荐，适用于所有风险分层的患者。
- 手足皮肤反应 (HFSR) 管理： 这是该药最常见的副作用。治疗期间建议患者每日使用含尿素的护肤霜，并在出现 2 级反应时及时进行 剂量减量（如从 60mg 减至 40mg 或 20mg）。
- 血管相关安全性： 需密切监测血压及凝血功能，警惕由于强效抑制 VEGFR 导致的 蛋白尿 及胃肠穿孔风险。
- 个体化剂量滴定： 临床实践中，许多患者通过阶梯式剂量调整（Step-wise titration），在较低剂量下仍能维持良好的疾病控制且毒性可耐受。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Choueiri TK, et al. (2015). Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：METEOR 研究确立了卡博替尼在肾癌二线治疗中的统治地位，并首次展示了多靶点抑制的 OS 获益。
[2] Abou-Alfa GK, et al. (2018). Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：CELESTIAL 研究为晚期肝癌患者提供了关键的后线生存希望，克服了索拉非尼耐药的难题。