AZD5305
AZD5305（通用名：萨鲁帕利 / Saruparib）是由 阿斯利康（AstraZeneca）研发的一种新一代、高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂。作为第二代 PARP 抑制剂的代表，AZD5305 突破了传统 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）同时抑制 PARP1 和 PARP2 的局限，通过极高的 PARP1 选择性显著降低了骨髓毒性。该药物旨在利用 合成致死 原理，精准治疗携带 BRCA 突变、PALB2 突变 或 RAD51C/D 突变 等同源重组修复缺陷（HRD）的晚期实体瘤，为患者提供了更宽的治疗窗口和更高的联合用药潜力。
分子机制：选择性抑制与减毒增效
AZD5305 的药理设计核心在于对 PARP1 亚型的高度特异性，其机制具有显著的差异化优势：
- 高效合成致死： AZD5305 结合在 PARP1 的催化结构域，阻止 NAD+ 结合并产生强效的 PARP 捕捉（Trapping）效应。在 BRCA 缺陷细胞中，这会导致无法修复的双链断裂（DSB）积累，最终诱导细胞凋亡。
- 规避 PARP2 抑制： 传统抑制剂对 PARP2 的抑制是导致红系祖细胞毒性（如 贫血）的主因。AZD5305 对 PARP1 的选择性比 PARP2 高出 400 倍以上，从而极大减轻了血液学副作用。
- 优异的药代动力学： 该分子具有较长的半衰期和良好的组织分布，支持每日一次的低剂量给药，且能产生比一代抑制剂更持久的靶点覆盖。
- 入脑能力潜力： 早期数据显示 AZD5305 具有一定的血脑屏障穿透能力，有助于治疗 脑转移 病灶。
临床图谱：PETRA 研究及扩展版图
| 临床试验/癌种 | 关键表现与数据摘要 | 临床意义 |
|---|---|---|
| PETRA 研究 (Phase I/II) | 在 gBRCA 突变的乳腺癌、卵巢癌中 ORR 表现优异。 | 确立了 AZD5305 的安全性窗口及最优临床剂量。 |
| 晚期前列腺癌 (mCRPC) | 联合 新型内分泌治疗（NHT）显著提升了 rPFS。 | 作为 HRR 突变前列腺癌的精准强化方案。 |
| 联合免疫/ADC 治疗 | 探索联合 DS-8201 或 PD-L1 抑制剂。 | 利用其低毒性优势，实现多机理协同抗肿瘤。 |
治疗策略：安全性管理与个体化精准
- 广泛的基因筛查： 适应症不仅限于 BRCA1/2，还涵盖 PALB2、RAD51C、RAD51D 等 HRD 相关基因。建议通过 NGS 进行全基因组筛选。
- 血液毒性监测： 尽管 贫血 和 血小板减少 的风险显著降低，但在治疗初期仍应定期监测血常规，以排除个体差异。
- 胃肠道反应： 轻度恶心和疲劳是主要的不良反应，通常无需停药，可通过对症支持治疗解决。
- 联合用药优化： 鉴于 AZD5305 的良好安全性，临床上正积极探索其与 化疗、ADC 药物的全剂量联合，旨在延缓耐药发生。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Yap TA, et al. (2022/2023 update). First-in-class, highly selective PARP1 inhibitor AZD5305 in patients with advanced solid tumors: Results from the PETRA study. Cancer Discovery / AACR Annual Meeting.
[学术点评]：里程碑式研究。首次在临床中确证了选择性抑制 PARP1 能够保留抗肿瘤活性并显著降低血液学毒性。
[2] Johannes J, et al. (2021). Discovery of AZD5305, a Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and DNA Trapper. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2021;12(11):1589-1596.
[学术点评]：药物发现论文。详细阐述了 AZD5305 如何通过分子模拟实现对 PARP1 的超高选择性结合。