RAD51D
RAD51D（RAD51 Paralog D），全称为 RAD51 Recombinase Paralog D，是维持基因组稳定性的关键“副手”。它属于 RAD51 旁系同源物（Paralog）家族，该家族（还包括 RAD51B, RAD51C, XRCC2, XRCC3）虽然不具备直接的链交换活性，但对于核心重组酶 RAD51 的功能至关重要。RAD51D 在细胞核内与其他旁系同源物组装成 BCDX2 复合物，协助 RAD51 加载到单链 DNA 上，从而启动同源重组 (HR) 修复 DNA 双链断裂。在临床遗传学中，RAD51D 被确认为卵巢癌的中高风险易感基因，同时也是乳腺癌（尤其是三阴性亚型）的中度风险基因。携带 RAD51D 突变的肿瘤表现出特征性的“BRCAness”表型，因此对PARP抑制剂和铂类化疗高度敏感。
分子机制：RAD51 的“装载机”
RAD51D 本身不直接进行 DNA 链交换，它的作用更像是一个“脚手架”或“装载机”，确保同源重组过程顺利启动。
- BCDX2 复合物组装：
RAD51D 必须与 RAD51B、RAD51C 和 XRCC2 结合，形成稳定的 BCDX2 异源四聚体复合物。在这个复合物中，RAD51D 与 RAD51C 直接互作。如果 RAD51D 缺失，整个复合物会解体，导致 XRCC2 不稳定并降解。 - 促进 RAD51 纤维形成：
同源重组的核心步骤是 RAD51 蛋白在单链 DNA (ssDNA) 上形成核蛋白纤维（Filament）。BCDX2 复合物（包含 RAD51D）具有单链 DNA 结合能力，它能重塑 DNA 构象，协助 RAD51 替代 RPA（复制蛋白 A）结合到损伤的 DNA 3' 端，从而启动链入侵（Strand Invasion）。 - 端粒维护：
研究表明 RAD51D 还参与防止端粒磨损，保护染色体末端的完整性。
临床景观：卵巢癌风险与治疗指征
RAD51D 是继 BRCA1/2 之后，卵巢癌遗传咨询中最重要的基因之一。
| 疾病/风险 | 变异类型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | 生殖系 LoF 突变 | 高风险。 RAD51D 突变携带者终生患卵巢癌的风险约为 10-13%（相比一般人群的 1-2%）。NCCN 指南建议携带者在 45-50 岁进行降低风险的输卵管-卵巢切除术（RRSO）。 |
| 乳腺癌 | 生殖系 LoF 突变 | 中度风险。 特别是与三阴性乳腺癌 (TNBC) 相关。虽然风险提升幅度不如 BRCA 基因显著，但已被纳入多基因面板检测中。 |
| BRCAness 表型 | 同源重组缺陷 (HRD) | RAD51D 突变的肿瘤表现出基因组瘢痕（Genomic Scarring），无法修复双链断裂，这使得它们在生物学特性上与 BRCA1/2 突变肿瘤极度相似，即所谓的“BRCAness”。 |
治疗策略：合成致死与铂类增敏
RAD51D 突变是同源重组缺陷（HRD）的明确标志，直接指导靶向用药。
- PARP 抑制剂：
奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利 (Niraparib)、卢卡帕利 (Rucaparib)。
*原理：合成致死。RAD51D 缺失导致 HR 修复受损，细胞依赖 PARP 介导的单链修复途径生存。阻断 PARP 后，单链断裂转化为双链断裂，因 RAD51D 缺失无法修复，导致癌细胞死亡。FDA 已批准 PARP 抑制剂用于 HRD 阳性（包括 RAD51D 突变）的卵巢癌维持治疗。 - 铂类化疗：
顺铂、卡铂。
*机制：铂类药物引起 DNA 链间交联，这种损伤必须通过 HR 通路修复。RAD51D 突变细胞对此类损伤无法修复，因此对铂类药物高度敏感。 - 耐药机制：
长期使用 PARP 抑制剂后，肿瘤可能发生 RAD51D 的回复突变（Reversion mutation），恢复阅读框和蛋白功能，从而导致获得性耐药。
关键关联概念
- 同源重组 (HR)： RAD51D 参与的核心 DNA 修复途径。
- RAD51： RAD51D 协助的中心酶。
- RAD51C： RAD51D 在 BCDX2 复合物中的直接结合伙伴，也是卵巢癌风险基因。
- PARP抑制剂： 针对 RAD51D 突变肿瘤的标准靶向疗法。
- 合成致死： 治疗 RAD51D 缺陷肿瘤的理论基础。
学术参考文献与权威点评
[1] Loveday C, et al. (2011). Germline mutations in RAD51D confer susceptibility to ovarian cancer. Nature Genetics.
[学术点评]：里程碑发现。该研究首次在 911 个卵巢癌家族中鉴定了 RAD51D 的截短突变，确立了其作为卵巢癌中高风险易感基因的地位，并指出其携带者患乳腺癌的风险增加不显著（早期观点，后有修正）。
[2] Song H, et al. (2015). Contribution of germline mutations in the RAD51B, RAD51C, and RAD51D genes to ovarian cancer in the population. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：流行病学确证。大规模病例对照研究，量化了 RAD51D 突变的累积风险，为 NCCN 指南推荐 RRSO 手术提供了关键数据支持。
[3] Kondrashova O, et al. (2017). Methylation of all BRCA1 copies predicts response to the PARP inhibitor rucaparib in ovarian carcinoma. (相关 RAD51D 数据见 ARIEL2 试验结果). Nature Communications.
[学术点评]：治疗应答。临床试验（ARIEL2）数据表明，RAD51D 突变的卵巢癌患者对 PARP 抑制剂 rucaparib 的客观缓解率（ORR）非常高，验证了“BRCAness”假说。
[4] Gruppuso, P.A., et al. (2011). The role of the BCDX2 complex in homologous recombination. DNA Repair.
[学术点评]：机制解析。详细阐述了 RAD51D 在 BCDX2 复合物中的结构和功能，解释了为何 RAD51D 的缺失会导致整个复合物功能丧失及严重的 HR 缺陷。
[5] Kondrashova, O., et al. (2017). Secondary Somatic Mutations Restoring RAD51C and RAD51D Associated with Acquired Resistance to the PARP Inhibitor Rucaparib... Cancer Discovery.
[学术点评]：耐药机制。首次报道了 RAD51C/D 的回复突变是患者对 PARP 抑制剂产生获得性耐药的重要机制，这与 BRCA1/2 的耐药机制高度一致。