萨鲁帕利
萨鲁帕利（Saruparib，研发代号：AZD5305）是由 阿斯利康（AstraZeneca）开发的一种新一代、高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂。与第一代 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）同时抑制 PARP1 和 PARP2 不同，萨鲁帕利通过对 PARP1 亚型的高度特异性选择，旨在保留抗肿瘤活性的同时，显著减轻因抑制 PARP2 带来的血液学毒性。基于“合成致死”理论，萨鲁帕利主要针对携带 BRCA 突变、PALB2 突变 或 RAD51C/D 突变 等同源重组修复缺陷（HRD）的晚期实体瘤，为肿瘤精准治疗提供了更宽的治疗窗口。
分子机制：选择性抑制与 DNA 捕捉效应
萨鲁帕利通过高度优化的化学结构，实现了对 PARP1 蛋白的精准打击。
- PARP1 高选择性： 萨鲁帕利对 PARP1 的选择性比对 PARP2 高出 400 倍以上。由于 PARP2 抑制与骨髓造血功能受损密切相关，这种高选择性可显著降低 贫血、血小板减少等血液学毒性。
- DNA 捕捉（Trapping）效应： 该药物不仅抑制 PARP1 的催化活性，还能将 PARP1 蛋白牢固锁定在 DNA 损伤位点。这种 PARP-DNA 复合物 会阻碍 DNA 复制叉的推进，从而在 HRD 缺陷的肿瘤细胞中诱导致死性的双链断裂。
- 优异的药代动力学： 萨鲁帕利具有极长的半衰期和良好的组织分布，支持更低剂量的每日一次给药，并确保持久的靶点覆盖。
临床景观：萨鲁帕利核心研究矩阵
| 临床试验 | 目标人群与变异 | 初步研究发现 |
|---|---|---|
| PETRA 研究 (Phase I/II) | 携带 BRCA1/2, PALB2, 或 RAD51C/D 突变的晚期实体瘤患者。 | 在乳腺癌和卵巢癌中观察到显著的 ORR（客观缓解率），且血液毒性极低。 |
| EvoPAR-Prostate01 | 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。 | 探索其与 新型内分泌药物 联合在一线或后线治疗中的疗效。 |
治疗策略：精准筛选与减毒优势
- 多靶标基因筛查： 萨鲁帕利的适应症突破了单纯的 BRCA1/2 限制，扩展至 PALB2、RAD51C/D 等更多 HRD 相关通路基因。推荐通过 NGS 进行伴随诊断。
- 血液学安全性优化： 临床研究显示，萨鲁帕利导致 3 级及以上 贫血 的比例远低于一代 PARP 抑制剂，这使其在长期维持治疗中具有更好的患者依从性。
- 联合用药潜力： 鉴于其良好的安全性，萨鲁帕利正被积极探索与 化疗、ADC 药物（如 DS-8201）或 免疫检查点抑制剂 的全剂量联合，以克服肿瘤耐药性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Yap TA, et al. (2024). First-in-class, highly selective PARP1 inhibitor saruparib (AZD5305) in patients with advanced solid tumors: The PETRA phase 1/2a trial. Cancer Discovery / AACR Annual Meeting Presentations.
[学术点评]：该研究确证了高选择性 PARP1 抑制剂在降低血液学毒性的同时，能够维持极佳的抗肿瘤活性。
[2] Johannes J, et al. (2021). Discovery of AZD5305, a Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and DNA Trapper. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2021;12(11):1589-1596.
[学术点评]：药物发现研究详细解析了萨鲁帕利分子如何通过结构优化实现对 PARP1 的超高特异性结合。