ALK 抑制剂

ALK 抑制剂（ALK Inhibitors）是一类针对 间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK）异常激活的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。在 非小细胞肺癌（NSCLC）中，约 3%-7% 的患者携带由染色体内倒位形成的 EML4-ALK 融合基因，这种突变被称为“钻石突变”，因为其对靶向治疗的响应极佳。ALK 抑制剂通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断 Ras/MAPK、PI3K/Akt 等生存信号轴。随着 洛拉替尼 等三代药物的普及，ALK 阳性晚期患者的五年生存率已获得革命性提升。

ALK 抑制剂 (ALK-TKIs)

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ALK TKI Binding
Structural Diagram

靶点基因: ALK (2p23)

Entrez Gene ID	238
HGNC 符号	ALK
UniProt ID	Q9UM73
主要驱动融合	EML4-ALK
核心耐药突变	G1202R
常用检测	Ventana IHC, FISH

作用机制：阻断“钻石突变”的生存引擎

ALK 抑制剂通过精准打击融合蛋白诱导的组成型激活，恢复细胞的正常凋亡程序：

• 融合蛋白形成： 2号染色体短臂（2p23）上的 ALK 基因与 EML4 基因发生倒位融合，产生的 EML4-ALK 融合蛋白 具有强烈的二聚化能力，导致 ALK 激酶域持续磷酸化。
• ATP 竞争性抑制： ALK 抑制剂占据激酶域的 ATP 结合口袋，阻止磷酸基团转移，从而切断 JAK/STAT、PLC-gamma 等促癌级联反应。
• 血脑屏障穿透： 相比第一代药物，二、三代 ALK 抑制剂（如 阿来替尼）经过分子结构修饰，显著减少了脑部 P-糖蛋白介导的药物外排，对 脑转移 病灶具有极强的覆盖能力。

临床矩阵：三代 ALK 抑制剂的性能对比

代际	代表药物	针对耐药位点	核心优势与地位
第一代	克唑替尼 (Crizotinib)	敏感突变	开创者。入脑能力差，易产生 L1196M 突变。
第二代	阿来替尼, 布加替尼, 恩沙替尼	L1196M, C1156Y	目前一线首选。入脑效率高，PFS 显著延长。
第三代	洛拉替尼 (Lorlatinib)	G1202R (溶剂前沿)	终极保底药物。克服二代耐药，颅内活性极强。

治疗策略：全程管理与耐药突破

• 一线首选二/三代： 根据 ALEX 研究 和 CROWN 研究 的长期随访结果，阿来替尼或洛拉替尼作为一线治疗可将中位 PFS 推向 3 年甚至更久。
• 针对性耐药监测： 进展后建议行 NGS 测序。若检测到 G1202R 突变（二代药最常见的耐药机制），应立即转换为洛拉替尼。
• 副作用管理： 注意克唑替尼的视力障碍、阿来替尼的肌酸激酶升高及洛拉替尼特有的 中枢神经系统不良反应（如认知改变、情绪波动）。

关键相关概念

EML4-ALK：NSCLC 中最主要的 ALK 融合伴侣，决定了肿瘤的生物学特性。

G1202R 突变：二代抑制剂的噩梦，洛拉替尼研发的核心攻克目标。

钻石突变：形容 ALK 阳性肺癌虽然少见但治疗效果极佳。

ROS1 抑制剂：由于 ALK 与 ROS1 激酶域高度同源，许多 ALK 抑制剂（如克唑替尼）同样具有 ROS1 活性。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Peters S, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2017;377(9):829-838.
[学术点评]：ALEX 试验里程碑，确立了二代 TKI 在疗效与入脑能力上的代际碾压优势。

[2] Shaw AT, et al. (2020). First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] CROWN 试验展示了三代药物在脑转移保护与无进展生存期上的极致数据，再次刷新纪录。

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