AKT 通路
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AKT 信号通路（AKT Signaling Pathway）是真核细胞内调节生长、存活、代谢及血管生成的枢纽性信号转导路径。该通路的核心成员 AKT（又称蛋白质激酶 B, PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。通路通常由上游的 PI3K 激活，通过产生第二信使 PIP3 将 AKT 募集至细胞膜表面。作为 PI3K/AKT/mTOR 轴线的中心环节，AKT 的异常激活与包括 乳腺癌、前列腺癌 在内的多种恶性肿瘤的演进密切相关。目前，针对该通路的 AKT 抑制剂 已成为克服 内分泌治疗 及 化疗 耐药的重要研究方向。
生化机制：从膜募集到多位点磷酸化
AKT 通路的激活是一个精密的时空重组过程，其核心逻辑如下：
- 膜募集机制：当上游 PI3K 将 $PIP_2$ 转化为 $PIP_3$ 后，AKT 通过其 PH 结构域 与膜上的 $PIP_3$ 特异性结合。这一过程改变了 AKT 的构象，使其激酶结构域得以暴露。
- 双重磷酸化启动：募集至膜上的 AKT 需经过两次关键磷酸化：首先由 PDK1 磷酸化激酶环上的 Thr308，开启基础活性；随后由 mTORC2 磷酸化疏水基序上的 Ser473，使激酶活性完全释放。
- 下游功能网络：激活后的 AKT 脱离细胞膜，进入细胞质或细胞核：
临床矩阵：AKT 通路失调在肿瘤中的特征
| 变异类型 | 典型遗传改变 | 高发癌种 | 治疗意义 |
|---|---|---|---|
| 上游激活性突变 | PIK3CA 突变 | 乳腺癌、子宫内膜癌 | 维持信号持续亢进。 |
| 抑癌因子缺失 | PTEN 缺失 | 前列腺癌、胶质母细胞瘤 | 解除对 $PIP_3$ 的负调控。 |
| AKT 自身变异 | AKT1 E17K 突变 | 乳腺癌 (约 4%) | 增强 AKT 的膜亲和力。 |
治疗策略：针对 AKT 轴的精准打击
- 催化活性抑制：Capivasertib 是目前首个获批的高选择性 ATP 竞争性 AKT 抑制剂。CAPItello-291 研究证明，其联合 氟维司群 可显著延长伴有通路改变的乳腺癌患者 PFS。
- 变构抑制路径：部分药物结合在 PH 结构域与激酶域的连接处，阻止 AKT 转运至细胞膜。这种方式具有更强的亚型特异性。
- 管理代偿性反馈：抑制 AKT 往往会导致 胰岛素 水平反射性升高，从而重新激活 PI3K。因此，临床常需采用 PI3K 抑制剂 或 mTOR 抑制剂 的联合方案来多点封锁。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 169(3):381-405.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献系统性地界定了 AKT 通路在生物学中的核心边界。
[2] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：里程碑式研究，确立了 AKT 靶向治疗在晚期乳腺癌中的临床地位。