英菲替尼
英菲格拉替尼（Infigratinib，研发代号：BGJ398，商品名：Truseltiq）是一种口服、强效且具有高度选择性的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。它主要针对 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 亚型发挥抑制作用。英菲格拉替尼通过竞争性结合激酶结构域的 ATP 结合位点，阻断受体自磷酸化及下游致癌信号通路的激活。该药物已被获批用于治疗携带 FGFR2 基因融合 或重排的、既往接受过全身治疗的成人晚期 肝内胆管癌（iCCA）。作为胆管癌领域首批上市的靶向药物之一，英菲格拉替尼显著改善了携带特定基因变异患者的客观缓解率与生存获益。
分子机制：深度阻断 FGFR 信号轴
英菲格拉替尼的药理活性源于其对 FGFR 激酶催化功能的精准锁定。
- ATP 竞争机制： 英菲格拉替尼特异性结合在 FGFR1-3 激酶结构域的 ATP 结合口袋中，通过氢键和疏水作用力稳定占位，阻止内源性 ATP 结合及随后的受体自磷酸化。
- 通路级联阻断： 抑制受体激活后，其下游的关键促增殖通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT）信号传导被切断，从而诱导处于基因变异状态下的肿瘤细胞发生周期阻滞和凋亡。
- 靶向基因融合： 在肝内胆管癌中，FGFR2 常与多种配体（如 BICC1, CCDC6）发生融合，导致激酶持续性活化。英菲格拉替尼能精准关闭这类因染色体重排产生的“永动机”开关。
临床景观：核心研究与获益矩阵
| 临床试验/癌种 | 核心数据摘要 | 临床意义 |
|---|---|---|
| Study 202 | 针对经治晚期 iCCA，客观缓解率 (ORR) 达 23.1%。 | 确立了英菲格拉替尼在难治性胆管癌中的二线靶向地位。 |
| 缓解持续时间 | 中位 DOR 约为 5.0 个月；中位 PFS 为 7.3 个月。 | 为无法耐受高强度化疗的患者提供了持久的疾病控制选择。 |
| 尿路上皮癌/其他 | 探索其在 FGFR3 突变膀胱癌中的初步活性。 | 拓展了 FGFR 抑制剂在泛实体瘤领域的应用蓝图。 |
治疗策略：安全性管理与精准用药
- 分子伴随诊断： 在开启治疗前，必须使用 NGS（次世代测序）或 FISH 检测确证 FGFR2 融合或重排状态。
- 高磷血症控制： 高磷血症 是 FGFR 抑制剂最典型的类效应。治疗期间需严密监测血磷，必要时通过低磷饮食、磷结合剂 或暂停给药来调节。
- 眼部毒性监测： 需警惕 浆液性视网膜脱离 (CSR)。建议在基线及用药期间定期进行眼科检查，以预防可逆性视力受损。
- 皮肤及指甲副作用： 常见手足综合征及甲沟炎。临床管理建议早期使用润肤剂并保持局部清洁。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Javle M, et al. (2021). Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2021;6(10):803-815.
[学术回顾]：该研究奠定了英菲格拉替尼在全球范围内的监管获批基础，验证了其针对 FGFR2 变异的强效活性。
[2] Guagnano V, et al. (2011). Discovery of NVP-BGJ398, a potent and selective inhibitor of the FGFR tyrosine kinase family. Journal of Medicinal Chemistry. 54(20):7066-7083.
[药理点评]：详细描述了英菲格拉替尼分子设计中的结构优化，展现了其对 FGFR 家族的高选择性。