升福达

升福达（Shengfuda，通用名：福提替尼 / Futibatinib，研发代号：TAS-120）是一种高选择性、强效且共价不可逆的成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）抑制剂。作为精准肿瘤治疗的突破性药物，升福达主要用于治疗携带 FGFR2 基因融合 或重排的、既往接受过全身治疗的成人晚期肝内胆管癌（iCCA）。其核心优势在于独特的“共价结合”机制，使其能够产生比传统可逆性抑制剂更持久的靶点压制，并有效克服多种由于激酶突变引起的继发性耐药，为胆管癌患者提供了重要的二线及后线精准治疗选择。

升福达

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Irreversible FGFR TKI Structure

共价不可逆 FGFR 抑制剂

核心成分	福提替尼
靶点	FGFR1/2/3/4
适应症	肝内胆管癌
CAS 号	1993967-34-4
给药途径	口服 (20mg/日)
持有公司	海和药物 / 大鹏药品

分子机制：不可逆共价锁定的优势

升福达的药理机制区别于第一代 FGFR 抑制剂，其核心在于对激酶靶点的“永久性”锁定：

• 不可逆抑制作用： 升福达能与 FGFR 激酶结构域 ATP 结合位点附近的特定半胱氨酸残基形成 共价键。这种结合是不可逆的，即使血药浓度下降，已被结合的激酶也将永久失活，直至新蛋白合成。
• 广泛抑制谱： 对 FGFR 家族的四个亚型（1-4）均具有纳米级（nM）水平的抑制活性，能有效阻断下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 等促癌增殖通路。
• 克服获得性耐药： 由于结合方式不同，升福达能够抑制那些导致可逆性抑制剂（如佩米替尼）失活的 守门员突变（Gatekeeper mutations），如 FGFR2 N549K 等，从而延长患者的治疗获益期。

临床图谱：升福达核心疗效矩阵

临床研究/癌种	核心数据摘要	临床意义
FOENIX-CCA2 研究	客观缓解率 (ORR) 达 42%；疾病控制率 (DCR) 达 83%。	确立了升福达作为晚期胆管癌标准二线靶向方案的地位。
长期随访数据	中位缓解持续时间 (DOR) 为 9.7 个月；中位 OS 超过 21 个月。	展现了共价抑制剂在实现持久缓解方面的独特潜力。
其他 FGFR 变异实体瘤	在携带 FGFR 扩增或突变的胃癌、乳腺癌中可见初步缓解。	拓展了“异病同治”的泛癌种精准治疗蓝图。

治疗策略：安全性管理与个体化精准

• 高磷血症监控： 这是升福达最常见的类效应副作用。治疗期间需严密监测血磷水平，必要时通过低磷饮食、磷结合剂 或剂量调整来管理，这与药物对肾小管磷吸收的调节有关。
• 眼科毒性风险： 需警惕 浆液性视网膜剥离 (CSR)。建议在治疗前及用药期间定期进行眼科底查，如出现视力模糊应及时处理。
• 皮肤与指甲毒性： 重点关注甲沟炎、口干和手足综合征。建议患者加强皮肤护理，保持局部清洁湿润。
• 分子伴随诊断： 必须通过 NGS（次世代测序）检测确证 FGFR2 基因融合或重排，这是升福达精准起效的前提。

关键相关概念

FGFR2：胆管癌中最核心的可靶向驱动基因，升福达是其高度匹配的“钥匙”。

达希替尼 (Pemigatinib)：全球首个获批的可逆性 FGFR 抑制剂，常与升福达进行耐药机制的对比分析。

海和药物：负责升福达（福提替尼）在中国市场的共同开发与商业化。

共价抑制剂：一种通过化学键与靶点永久结合的药物类型，代表了小分子药物进化的先进方向。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. The New England Journal of Medicine. 2023;388(3):228-239.
[学术点评]：里程碑式研究。该论文正式确立了福提替尼在携带 FGFR2 变异胆管癌中的卓越疗效，直接推动了其全球审批进程。

[2] Bahleda R, et al. (2020). Multicenter Phase I/II Study of Futibatinib in Advanced Solid Tumors with FGFR Aberrations. Annals of Oncology. 2020;31(10):1405-1412.
[学术点评]：揭示了升福达作为共价抑制剂对多种激酶耐药突变的覆盖能力，验证了其在不同实体瘤中的广谱活性。

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