细胞免疫治疗
细胞免疫治疗（Cellular Immunotherapy），亦称过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy, ACT），是一种通过向患者回输具有抗肿瘤活性的免疫细胞来治疗癌症的生物疗法。其核心逻辑在于利用基因工程技术（如 CAR 或 TCR 修饰）或体外大规模扩增，增强免疫细胞对肿瘤抗原的识别与杀伤效能。作为继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后的“第五大疗法”，细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中已取得突破性进展，并正积极向实体瘤领域渗透。
核心技术路径：识别与杀伤的进化
细胞免疫治疗通过不同的生物工程手段解决了 T 细胞对肿瘤抗原“视而不见”的问题：
- CAR-T 疗法（嵌合抗原受体 T 细胞）： 通过基因改造使 T 细胞表达单链抗体（scFv），使其能够不依赖 MHC 分子直接识别细胞表面的抗原。该技术在 B 细胞恶性肿瘤治疗中表现出极高的 完全缓解率。
- TCR-T 疗法（T 细胞受体工程化 T 细胞）： 引入能够识别由 MHC 提呈的肿瘤特异性抗原（TSA）的 TCR。相比 CAR-T，TCR-T 能够识别更多的胞内抗原，在实体瘤治疗中具有独特优势。
- TIL 疗法（肿瘤浸润淋巴细胞）： 从手术切除的肿瘤组织中分离并扩增具有天然抗肿瘤能力的淋巴细胞。TIL 具有高度的 抗原多克隆性，能有效对抗肿瘤的异质性。
主流 ACT 技术的比较分析
不同的细胞疗法在抗原识别范围、制备难度及适用癌种上存在显著差异：
| 技术类别 | 识别机制 | 优势领域 |
|---|---|---|
| CAR-T | 非 MHC 限制性，识别膜蛋白。 | 淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤。 |
| TCR-T | MHC 限制性，识别胞内抗原。 | 滑膜肉瘤、黑色素瘤、HPV 相关癌症。 |
| TIL | 天然多靶点识别。 | 晚期实体瘤、肺癌、宫颈癌。 |
| CAR-NK | 先天免疫识别 + 靶向改造。 | 通用型（Off-the-shelf）开发，CRS 风险低。 |
临床挑战：效力与安全性的双重博弈
尽管细胞免疫治疗前景广阔，但其在临床应用中仍面临复杂的技术壁垒与毒性管理：
- CRS 与全身性炎症： 效应细胞回输后的大规模活化会释放 IL-6 等促炎因子。临床需通过监测 CRP 和铁蛋白，并利用 托珠单抗 进行精准预警。
- 肿瘤微环境 (TME) 的阻隔： 实体瘤中致密的间质屏障、缺氧代谢以及 M2 极化 的巨噬细胞，严重限制了免疫细胞的浸润与持久性。
- 细胞竭耗 (Exhaustion)： 持续的抗原刺激会导致 T 细胞表达 PD-1、LAG-3 等抑制性受体，丧失增殖与杀伤能力。通过基因编辑（如敲除 PD-1）是目前研究的热点。
学术参考文献与权威点评
[1] Rosenberg SA, Restifo NP. (2015). Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science.
[学术点评]：细胞治疗领域的开创性论文，系统界定了 ACT 作为个体化精准医疗的底层逻辑。
[2] June CH, Sadelain M. (2018). Chimeric Antigen Receptor Therapy. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：全面回顾了 CAR-T 技术从实验室到获批上市的历程，详述了共刺激结构域对 T 细胞功能的优化。
[3] Neelapu SS, et al. (2018). Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：定义了细胞治疗临床毒性管理的金标准，为 CRS 和神经毒性的分级干预提供了指南。