皮肤黑色素瘤
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皮肤黑色素瘤（Cutaneous Melanoma）是源于皮肤黑素细胞的恶性肿瘤，以其高度的侵袭性和早期转移倾向而著称。尽管其在皮肤癌中的占比不足 5%，但却贡献了绝大多数的皮肤癌相关死亡。其发生主要与 紫外线曝露（UV）导致的 DNA 损伤及 MAPK 信号通路 的异常激活密切相关。临床上，约 50% 的患者携带 BRAF V600 突变。随着 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）和 双靶向疗法（BRAF/MEK 抑制剂）的应用，晚期黑色素瘤的五年生存率已从不足 10% 提升至 50% 以上。
发病机制：MAPK 通路的失控
黑色素瘤的发生是一个多阶段的遗传演变过程，涉及多种信号通路的级联激活：
- BRAF 突变： 约 40%-60% 的皮肤黑色素瘤携带 BRAF V600E 突变，该突变使 BRAF 激酶持续处于磷酸化状态，不依赖上游信号即可驱动下游 MEK/ERK 通路。
- NRAS 突变： 约 15%-25% 的患者携带 NRAS 突变，此类患者通常对 BRAF 抑制剂天然耐药，且病情进展较快。
- KIT 突变： 常见于肢端（手掌、脚底）及粘膜黑色素瘤，这与日光曝露型黑色素瘤有显著的遗传差异。
- 免疫逃逸机制： 肿瘤细胞通过表达 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合，诱导 T 细胞进入耗竭状态，从而逃避宿主的免疫监视。
临床矩阵：分期、预后与生存评估
| AJCC 分期 (第9版) | 病理特征 | 五年生存率 | 首选管理策略 |
|---|---|---|---|
| I - II 期 (局限性) | 原发灶浸润，无淋巴结转移。 | > 95% | 广泛切除 + 哨兵淋巴结活检。 |
| III 期 (区域转移) | 累及区域淋巴结或移行转移。 | 约 60% - 70% | 手术 + 辅助免疫/靶向治疗。 |
| IV 期 (远处转移) | 肺、肝、脑或远处皮肤转移。 | 约 30% - 50% (IO时代) | 双免联合 或 靶向联合。 |
治疗策略：从外科根治到精准免疫
- 辅助治疗前移： 对于 IIB、IIC 及 III 期患者，术后使用 纳武利尤单抗 或 帕博利珠单抗 已成为标准，旨在降低复发风险并延长无复发生存期（RFS）。
- 双重免疫联合 (Dual IO)： 在 IV 期患者中，纳武利尤单抗 联合 伊匹木单抗（CTLA-4 抑制剂）展示了极高的长期生存获益，部分患者可实现长期带瘤生存。
- 靶向联合方案： 对于 BRAF V600 突变阳性患者，维罗非尼 联合 考比替尼（或达拉非尼联合曲美替尼）可在短期内迅速缩小肿瘤负荷，适用于症状明显的患者。
- 脑转移管理： 黑色素瘤具有极高的 脑转移 风险，治疗需结合 立体定向放射外科（SRS）及具有入脑能力的系统治疗。
关键相关概念
ABCDE 标准：早期自查黑色素瘤的黄金法则（不对称、边缘、颜色、直径、演变）。
Breslow 厚度：病理评估中最重要的预后指标，决定了切除范围及分期。
LDH (乳酸脱氢酶)：晚期黑色素瘤评估肿瘤负荷及预后的关键血清学指标。
TILs 疗法：肿瘤浸润淋巴细胞疗法，作为免疫治疗的新型二线选择正在崛起。
学术参考文献与权威点评
[1] Robert C, et al. (2024). Osimertinib-level Precision: Five-Year Outcomes in Untreated Melanoma. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了 PD-1 联合治疗在晚期黑色素瘤中的持久获益，彻底改写了该病的自然病程。
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines. (2025). Melanoma: Cutaneous, Version 1.2025.
[专家点评]：指南强调了分子检测对于所有 III 期及 IV 期患者的必要性，以制定高度个体化的靶向或免疫方案。