癌症六大特征
癌症六大特征（The 6 Hallmarks of Cancer）是肿瘤生物学的奠基性理论，由 Douglas Hanahan 和 Robert A. Weinberg 于 2000年 在 Cell 杂志上首次提出。在该理论诞生之前，癌症研究被大量零散的基因突变数据所淹没，缺乏统一的逻辑框架。两位科学家提出，尽管癌症的基因型千差万别，但在表型上都必须获得六种核心能力才能演变为恶性肿瘤：自给自足的生长信号、对生长抑制信号不敏感、抵抗细胞死亡、无限复制潜能、持续的血管生成以及组织侵袭与转移。这一框架不仅统一了癌症生物学的认知，也直接推动了第一代靶向治疗药物（如伊马替尼）的研发。
初代图谱：恶性转化的六步阶梯
2000 年版的理论主要关注癌细胞内部发生的改变，解释了正常细胞如何通过积累突变，打破体内的稳态控制。
| 特征 (2000 原文术语) | 生物学机制 | 关键基因/通路 |
|---|---|---|
| 1. 自给自足的生长信号 (Self-sufficiency in growth signals) |
正常细胞分裂需要外部信号，而癌细胞通过自分泌生长因子或受体突变，实现“自我驱动”。 | EGFR, RAS, HER2 |
| 2. 对生长抑制信号不敏感 (Insensitivity to anti-growth signals) |
使细胞周期的“刹车系统”失灵，无视接触抑制和周围组织的静止指令。 | RB1, TGF-β, CDKIs |
| 3. 抵抗细胞死亡 (Evading apoptosis) |
当细胞DNA损伤无法修复时本应启动自杀程序（凋亡），癌细胞通过上调抗凋亡蛋白存活下来。 | TP53, BCL-2, Fas |
| 4. 无限复制潜能 (Limitless replicative potential) |
突破海弗里克极限。正常细胞分裂数十次后端粒耗尽而停止，癌细胞激活端粒酶以维持端粒长度。 | 端粒酶 (hTERT) |
| 5. 持续的血管生成 (Sustained angiogenesis) |
随着肿瘤长大（>1-2mm），内部缺氧。癌细胞启动“血管生成开关”，构建专属的血液供应网。 | VEGF, FGF |
| 6. 组织侵袭与转移 (Tissue invasion & metastasis) |
癌细胞改变表面粘附分子，获得运动能力，穿透基底膜，扩散到远处器官。这也是癌症致死的首要原因。 | E-cadherin (下调), N-cadherin |
历史意义：从混乱到有序
范式转移 (Paradigm Shift)
在 2000 年之前，癌症研究就像集邮，科学家们收集了上百种癌基因和抑癌基因，但不知道它们如何协同工作。
六大特征的贡献在于：它提出无论基因突变多么复杂，所有癌细胞最终都必须通过这 6 条共同的路径来实现恶性转化。这为理性药物设计 (Rational Drug Design) 提供了理论蓝图。
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D, Weinberg RA. (2000). The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000;100(1):57-70.
[学术点评]：创世纪。该论文是 Cell 杂志创刊以来引用率最高的综述之一。它定义了现代肿瘤生物学的基本词汇，是每一位肿瘤学者的必读经典。
[2] Fouad YA, Aanei C. (2017). Revisiting the hallmarks of cancer. American Journal of Cancer Research. 2017;7(5):1016-1036.
[学术点评]：回顾与反思。文章分析了自 2000 年以来这六大特征如何经受住了时间的考验，并指导了如 EGFR 抑制剂（吉非替尼）和 VEGF 抑制剂（贝伐珠单抗）的临床开发。