抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法
VHH-CAR-T 细胞疗法（VHH-based CAR-T Cell Therapy），是指利用纳米抗体（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对实体瘤（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 Claudin 18.2 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。
技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)
传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题：
- 卓越的组织穿透力： VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。
- 高稳定性与低免疫原性： VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。
- 病毒包装效率高： VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。
典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T
2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 HM2 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。
| 实验维度 | 关键结果 | 数据支持 |
|---|---|---|
| 体外功能 | 特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。 | EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。 |
| 体内药效 | 在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。 | 1×107 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。 |
| 安全性 | 未观察到明显的器官毒性或体重减轻。 | 心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。 |
关键相关概念 (Key Related Concepts)
- scFv (Single-chain variable fragment): 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。
- Humanization (人源化): 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。
- Solid Tumor (实体瘤): 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。
参考文献 (References)
[1] [Academic Review] Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28].