纳米抗体
[cite_start]纳米抗体（Nanobody，Nb），学术名称为VHH（Variable domain of Heavy chain of Heavy chain antibody），是指衍生自骆驼科动物（如羊驼、骆驼）血清中天然存在的重链抗体（HcAb）的可变区片段 [cite: 75][cite_start]。它是目前已知自然界中能够结合抗原的最小功能性抗体片段，分子量仅约为 15 kDa [cite: 75][cite_start]。与传统抗体相比，纳米抗体具有高稳定性、低免疫原性、强组织穿透力以及易于工程化改造等特性 [cite: 73, 75]，使其成为下一代肿瘤免疫治疗（如 CAR-T）、医学影像诊断及药物递送系统的核心技术平台。
结构特征 (Structure)
[cite_start]纳米抗体源自骆驼科动物体内独特的重链抗体（Heavy-chain antibodies, HcAbs）。与传统哺乳动物的 IgG 抗体（由两条重链和两条轻链组成，约 150 kDa）不同，HcAbs 天然缺失轻链和重链恒定区 CH1 结构域 [cite: 75]。
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- 微型化： VHH 是 HcAb 的抗原结合结构域，直径约 2.5 nm，高度约 4 nm，分子量仅为传统 scFv（~27 kDa）的一半左右 [cite: 75]。 [cite_start]
- 长 CDR3 区： VHH 通常拥有较长的互补决定区 3（CDR3），这使其能够深入结合传统抗体无法触及的酶活性中心或受体裂隙（Cryptic epitopes）[cite: 630]。
核心优势 (Advantages)
| 特性维度 | VHH 表现 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 组织渗透性 | 极高 | 能够穿透实体瘤致密的基质（如胰腺癌），并在肿瘤组织中实现均匀分布 [cite: 73]。 |
| 稳定性 | 耐热、耐酸碱 | 具有优异的热稳定性和化学稳定性，便于药物的生产、储存和运输 [cite: 75]。 |
| 免疫原性 | 低 | 与人类 VH 结构域具有高度序列同源性，通过简单的人源化改造（CDR移植）即可进一步降低排斥风险 [cite: 632]。 |
| 可工程化 | 模块化强 | 易于构建多价或多特异性分子（如双抗、三抗），且不发生轻重链错配 [cite: 75]。 |
临床应用 (Clinical Applications)
CAR-T 细胞治疗
[cite_start]在 CAR-T 领域，VHH 正逐渐取代 scFv 成为新一代抗原结合域。由于 VHH 基因序列短，能够提高病毒载体的包装效率 [cite: 631][cite_start]。最新研究显示，基于 VHH 构建的靶向 Claudin 18.2 的 CAR-T 细胞在胰腺癌模型中展现了与 scFv 相当甚至更优的抗肿瘤活性 [cite: 34, 40]。
分子影像与诊断
由于其在血液中的快速清除和良好的组织穿透性，放射性同位素标记的 VHH 是理想的肿瘤伴随诊断显像剂（如 PET/CT 探针），可在注射后短时间内获得高信噪比图像。
关键参考文献 (References)
[1] Xing Y, Shi G, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585.
[Academic Review] 本词条关于 VHH 结构、大小 (~15kDa) 及在 CAR-T 中应用优势的主要数据来源。